我真不是醫(yī)二代 558.反思

556已解禁，557得等明天了

緊跟時(shí)事

4月18日，我們?cè)岬竭^(guò)的“實(shí)名質(zhì)疑同行誘騙治療，導(dǎo)致腫瘤患者的花費(fèi)翻10倍”的北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生張煜再次在知乎上發(fā)布長(zhǎng)文：“寫(xiě)給我摯愛(ài)的國(guó)家和眾多的腫瘤患者及家屬——請(qǐng)與我一起呼吁，請(qǐng)求國(guó)家盡早設(shè)立醫(yī)療紅線，遏制腫瘤治療中的不良醫(yī)療行為”。

文中提到了7條腫瘤治療亂象的“臨床實(shí)例”，并分析了這些現(xiàn)象的原因——缺乏監(jiān)管；部分醫(yī)生的無(wú)知和貪婪；及作為弱勢(shì)群體的患者信息不對(duì)稱。

文末，這位醫(yī)生還提到了對(duì)該亂象的解決方案——“國(guó)家通過(guò)各種方式設(shè)立紅線并嚴(yán)格監(jiān)督執(zhí)行”。?這篇長(zhǎng)文發(fā)布后很快被張煜刪除，但仍吸引了從民間到官方的大量關(guān)注，4月19日“新華社每日電訊”發(fā)布評(píng)論員文章“醫(yī)生揭腫瘤治療黑幕后，刪了帖子但刪不了問(wèn)題”。

同日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布消息：“立即組織對(duì)有關(guān)情況和反映的問(wèn)題進(jìn)行調(diào)查核實(shí)。相關(guān)問(wèn)題一經(jīng)查實(shí)，將依法依規(guī)嚴(yán)肅處理，絕不姑息。相關(guān)情況將及時(shí)向社會(huì)公布?！?然而，在諸多的叫好聲中，也不乏來(lái)自醫(yī)生同行的不同聲音。?北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科主任張曉東發(fā)微博評(píng)論：標(biāo)題有點(diǎn)狠，容易被百姓誤解，這些亂象不是醫(yī)生的問(wèn)題，是社會(huì)和管理的責(zé)任，總體可信度和我的支持度90。

在“醫(yī)學(xué)界醫(yī)生站”上，則有某主任醫(yī)師，實(shí)名發(fā)文表示：“不可否認(rèn)，張醫(yī)生說(shuō)的情況在一定程度上存在，甚至并不是個(gè)別情況。但是對(duì)文中表達(dá)的腫瘤治療都只能按照標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行不敢茍同”。?事實(shí)究竟如何呢？

13以上的成年腫瘤患者至少接受過(guò)1次超適應(yīng)證化療?早在4月14日，《八點(diǎn)健聞》曾采訪了4月初被張煜指為“誘騙治療”的當(dāng)事醫(yī)生，某院普外科副主任醫(yī)師陸巍本人，陸便提到，患者罹患的是一種惡性程度高、生存周期遠(yuǎn)低于普通胃癌的罕見(jiàn)胃癌，并沒(méi)有規(guī)范的診療指南可以遵循。

陸還指出了診療方案中幾種被指為“濫用藥物”的貴價(jià)藥也只是“和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)有關(guān)、約定俗成的超適應(yīng)證用藥，并沒(méi)有經(jīng)過(guò)大量人群驗(yàn)證，沒(méi)有寫(xiě)進(jìn)說(shuō)明書(shū)”。

數(shù)據(jù)顯示，張煜醫(yī)生提到的“濫用藥物”的問(wèn)題本就是腫瘤治療領(lǐng)域的沉疴宿疾。?2020年，《中南藥學(xué)》雜志發(fā)表的一篇論文顯示，陜西省某醫(yī)院2019年收治的174位原發(fā)性肺癌患者病例中，有146份抗腫瘤藥物的治療方案不合理，占比高達(dá)83.9。

其中，44份（25.3）病例抗腫瘤治療方案選擇不適宜，如順鉑、卡鉑、依托泊苷在一個(gè)周期中給藥天數(shù)長(zhǎng)達(dá)5天，不符合標(biāo)準(zhǔn)治療方案，應(yīng)用奈達(dá)鉑替代順鉑用于小細(xì)胞肺癌治療等情況。

《北方藥學(xué)》雜志2019年的研究數(shù)據(jù)同樣顯示，某醫(yī)院182例使用抗腫瘤藥物住院患者病例中，不合理給藥情況占比，涉及用法、用量、溶媒選擇、給藥順序、聯(lián)合用藥、預(yù)處理、用藥選擇等不規(guī)范問(wèn)題。

4月18日，也是張煜發(fā)布長(zhǎng)文的同日，在我國(guó)東部某省會(huì)城市召開(kāi)的一次閉門(mén)會(huì)議上，來(lái)自某腫瘤醫(yī)院的藥劑科主任也表達(dá)了自己的擔(dān)憂。

據(jù)她介紹，其所在醫(yī)院2020年共點(diǎn)評(píng)病例1572份、處方7602份，發(fā)現(xiàn)化療方案選擇不合理、配伍禁忌不合理、醫(yī)生超權(quán)限使用抗腫瘤藥及重復(fù)給藥問(wèn)題依然存在。

這正是抗腫瘤藥物使用中的一個(gè)麻煩，除去本次被曝光過(guò)的因利益驅(qū)動(dòng)、知識(shí)更新不及時(shí)導(dǎo)致的藥物濫用，抗腫瘤藥的超適應(yīng)證使用問(wèn)題，幾乎是全球腫瘤醫(yī)生和臨床藥師們繞不過(guò)的一道坎。

“抗腫瘤藥超適應(yīng)證使用的情況，在全球都非常普遍。幾乎所有類(lèi)型的腫瘤都存在這一問(wèn)題，且治療結(jié)果有極大差異?！?017年2月，《國(guó)際臨床藥理學(xué)和治療學(xué)》發(fā)布新加坡國(guó)立大學(xué)理學(xué)院藥學(xué)系的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧，如是總結(jié)。?該研究團(tuán)隊(duì)以1975年2016年為時(shí)間范圍，在PubMed檢索出199項(xiàng)關(guān)于抗腫瘤藥物使用的系統(tǒng)性回顧或meta研究。

最終，有23項(xiàng)研究被納入本次系統(tǒng)性回顧，涉及美國(guó)、意大利、法國(guó)、澳大利亞、西班牙、加拿大、中國(guó)、瑞士和以色列等國(guó)。?回顧分析結(jié)果顯示，在上述9國(guó)中，住院患者的抗腫瘤藥超適應(yīng)證使用率為1841。

在成年癌癥患者中，有1371的人至少接受過(guò)1次超適應(yīng)證化療——包括化療用藥或化療次數(shù)未遵循指南——且轉(zhuǎn)移性腫瘤和姑息治療患者的超適應(yīng)證用藥率最高。

能否達(dá)到真正的醫(yī)患共決策?在張煜看來(lái)，那些明顯違背腫瘤屆公認(rèn)基本原則的治療手段無(wú)一例外導(dǎo)致患者花費(fèi)大幅度增加，甚至有部分患者因此死亡。而抗腫瘤藥物“濫用”的根本原因在于：醫(yī)生專(zhuān)業(yè)知識(shí)不足，或是經(jīng)濟(jì)利益所致。

不過(guò)，現(xiàn)實(shí)情況也許比單純的醫(yī)術(shù)不精和利益驅(qū)動(dòng)要復(fù)雜一些。疾病的復(fù)雜性導(dǎo)致的缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)，指南更新速度慢、醫(yī)生嘗試治療新途徑也許都是超說(shuō)明書(shū)用藥的原因。

2020年，中山大學(xué)腫瘤防治中心藥劑科主任劉濤曾向《健康時(shí)報(bào)》表示，“在惡性腫瘤疾病治療領(lǐng)域，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)象是比較普遍的，主要的原因確實(shí)是這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)研究和臨床試驗(yàn)發(fā)展的速度相當(dāng)迅速，而藥品說(shuō)明書(shū)的更新明顯滯后于臨床實(shí)踐的發(fā)展。

超說(shuō)明書(shū)用藥亦即‘藥品未注冊(cè)用法’，是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥劑量、適應(yīng)人群、給藥途徑等用法，不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)?！?p/> 而前文提到的新加坡系統(tǒng)性研究則指出，抗腫瘤藥超適應(yīng)證使用的部分原因，來(lái)自臨床指南更新的延時(shí)，以及缺少足夠的臨床研究證據(jù)進(jìn)行決斷。731的超適應(yīng)證用藥，缺乏相關(guān)癌癥診療指南或藥理學(xué)支持?！?p/> 一種藥物在不同環(huán)境下可能表現(xiàn)出不同的獲益風(fēng)險(xiǎn)曲線。比如，貝伐珠單抗等抗血管生成藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中已經(jīng)取得療效。但在輔助化療基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗，不會(huì)給結(jié)直腸癌患者帶來(lái)額外的生存獲益。”?而如張煜醫(yī)生提到的“人財(cái)兩空”的悲劇，除了醫(yī)生的原因，患者強(qiáng)烈的求生欲與對(duì)醫(yī)療技術(shù)收益的高估也會(huì)是原因之一。

在知乎賬號(hào)中，張煜曾提到了自己勸阻了一位月收入僅3000元且已賣(mài)房賣(mài)地傾盡家財(cái)?shù)母赣H，采用一種每月多花費(fèi)數(shù)萬(wàn)，卻只能將女兒的中位生存期延長(zhǎng)兩個(gè)多月的療法。因?yàn)樗J(rèn)為，也許女兒能多活兩個(gè)月，但父親“都不知道以后會(huì)過(guò)上什么樣的日子，壽命都能可能減少好幾年”。

然而，癌癥患者家屬往往并沒(méi)有那么理性。一位曾經(jīng)歷過(guò)家人癌癥晚期的患者家屬Y女士至今后悔未給父親使用靶向藥，盡管基因測(cè)序并沒(méi)有對(duì)上。

“萬(wàn)一有效呢？”Y女士說(shuō)：“對(duì)于腫瘤晚期、常規(guī)方案都失敗的患者，‘不合常理的治療’是最后一根稻草。如果試都不試一下，家屬可能要背一輩子的心理債?！?p/> 在腫瘤患者的治療決策中，西方正在流行的是一種醫(yī)患共同決策的方法——患者在完全知情自己疾病信息和熟悉多個(gè)治療方案利弊的情況下，綜合考慮自己的各方因素，如：經(jīng)濟(jì)承受力、家庭結(jié)構(gòu)、工作性質(zhì)等，最終作出最適合自己的醫(yī)療決策。?在中國(guó)的現(xiàn)實(shí)中，醫(yī)患之間的這種充分溝通幾乎是奢望。

而溝通的缺失導(dǎo)致的信息不對(duì)稱，又成了普遍存在的，未經(jīng)嚴(yán)格臨床證實(shí)的診療方案的溫床，而監(jiān)管的缺位又進(jìn)一步助推了這種亂象。?像監(jiān)管抗生素一樣監(jiān)管抗腫瘤藥物，可行嗎？

4月19日發(fā)布的消息指出，“下一步，國(guó)家衛(wèi)健委將持續(xù)推進(jìn)腫瘤診療管理工作，進(jìn)一步健全管理制度規(guī)范體系，加大監(jiān)督指導(dǎo)力度，確保相關(guān)要求落實(shí)到位，著力提升腫瘤診療規(guī)范化水平，維護(hù)人民群眾健康權(quán)益?！?p/> 然而，惡性腫瘤臨床治療決策復(fù)雜，再加上近年來(lái)相關(guān)藥物上市不斷加快，指南、政策頻頻更新，如何在優(yōu)化治療效果的同時(shí)規(guī)避不良風(fēng)險(xiǎn)，一直以來(lái)，不僅是腫瘤醫(yī)生面臨的一大考驗(yàn)，也是對(duì)監(jiān)管部門(mén)管理水平的考驗(yàn)。

張煜認(rèn)為，缺乏監(jiān)管是發(fā)生不良醫(yī)療行為最重要的原因。實(shí)際上，國(guó)家近幾年來(lái)針對(duì)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理已頒布多項(xiàng)文件。

2011年，原衛(wèi)生部醫(yī)政司發(fā)布最早的指導(dǎo)原則。

2018年，國(guó)家衛(wèi)健委啟動(dòng)了全國(guó)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)，相關(guān)指導(dǎo)原則隨后每年都有更新。?對(duì)于這類(lèi)原則，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師陸舜教授曾在2019年腫瘤免疫治療高峰論壇上做過(guò)一個(gè)比喻：?指南好比是GPS（衛(wèi)星定位）地圖，它能告訴我們從北京開(kāi)車(chē)到上海有哪些路線，哪些是捷徑，哪些是彎路，?哪些是死路。

但是合理化規(guī)范用藥好比是交通規(guī)則；開(kāi)車(chē)可以按GPS推薦的路線走，但不能違規(guī)，違規(guī)就要罰錢(qián)。

GPS地圖可以有多個(gè)，但交規(guī)只能有一種，而且交規(guī)必須是由國(guó)家來(lái)制訂。

直至2020年7月底，我國(guó)《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》（下簡(jiǎn)稱《管理辦法》）正式頒布，對(duì)腫瘤藥物遴選采購(gòu)、目錄分級(jí)、培訓(xùn)考核、處方調(diào)配等內(nèi)容做出詳細(xì)規(guī)范，并于今年3月1日起施行，其出臺(tái)將深刻影響抗腫瘤藥物的使用現(xiàn)狀。

該項(xiàng)《管理辦法》明確，在臨床使用過(guò)程中，?抗腫瘤藥按照安全性、可及性、經(jīng)濟(jì)性等因素，分為限制使用級(jí)和普通使用級(jí)。?限制使用級(jí)藥物主要包括毒副作用大、上市時(shí)間短及價(jià)格昂貴的抗腫瘤藥物，具有相關(guān)資質(zhì)的醫(yī)師才可以開(kāi)具此類(lèi)藥物。

今后，抗腫瘤藥的臨床使用將作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)審、評(píng)價(jià)、合理用藥評(píng)價(jià)考核重要指標(biāo)，?醫(yī)療機(jī)構(gòu)考核不合格，視情況作出降級(jí)、降等、評(píng)價(jià)不合理的處理。

根據(jù)《管理辦法》，分級(jí)管理目錄由醫(yī)院制訂——在這里并沒(méi)有強(qiáng)制要求遵照各種診療指南。而在發(fā)達(dá)國(guó)家的腫瘤治療中，比如，在美國(guó)，NCCN（美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南所提供的用藥建議是公立和私營(yíng)保險(xiǎn)公司在決定新的和現(xiàn)有腫瘤藥物報(bào)銷(xiāo)覆蓋范圍時(shí)會(huì)考慮的黃金標(biāo)準(zhǔn)。?《管理方法》同樣規(guī)定，醫(yī)師如果沒(méi)有按照規(guī)定就開(kāi)具抗腫瘤藥物處方、使用抗腫瘤藥物而造成嚴(yán)重后果，或憑借處方牟取不正當(dāng)利益，均會(huì)被醫(yī)療機(jī)構(gòu)取消處方權(quán)。?關(guān)于備受關(guān)注的超適應(yīng)證使用問(wèn)題，《管理辦法》也做出規(guī)定：

醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)組織或細(xì)胞學(xué)病理診斷結(jié)果，或特殊分子病理診斷結(jié)果，合理選用抗腫瘤藥物。原則上，在病理確診結(jié)果出具前，醫(yī)師不得開(kāi)具抗腫瘤藥物進(jìn)行治療。

國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑或藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定需進(jìn)行基因靶點(diǎn)檢測(cè)的靶向藥物，使用前需經(jīng)靶點(diǎn)基因檢測(cè)，確認(rèn)患者適用后方可開(kāi)具。加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥發(fā)生機(jī)制及其對(duì)策的研究，針對(duì)不同耐藥機(jī)制采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略，增加患者獲益可能。

在前述的閉門(mén)會(huì)議上，甚至有專(zhuān)家指出，國(guó)家試圖在抗腫瘤藥物領(lǐng)域建立與抗菌藥物監(jiān)測(cè)網(wǎng)一樣的監(jiān)管機(jī)制，從而規(guī)范相關(guān)藥物使用行為。?然而，規(guī)則制定到落實(shí)仍然困難重重。?一位綜合醫(yī)院藥學(xué)部主任在該會(huì)議上表示，《管理辦法》中針對(duì)限制級(jí)藥物范圍并沒(méi)有細(xì)化的標(biāo)準(zhǔn)。上市時(shí)間短指的是多久？?jī)r(jià)格昂貴具體要多貴？更為麻煩的是，此類(lèi)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)需由醫(yī)療機(jī)構(gòu)結(jié)合自身情況制定，但如果完全按照目錄要求，臨床用藥會(huì)受到很大的限制。?除《管理辦法》與現(xiàn)有政策的沖突外，腫瘤醫(yī)生與臨床藥師還面臨著一個(gè)共同的困境，即醫(yī)保局推進(jìn)的帶量采購(gòu)政策與國(guó)家衛(wèi)健委主導(dǎo)的基藥占比考核之間的矛盾，這一矛盾將會(huì)導(dǎo)致的問(wèn)題并非抗腫瘤藥物的濫用，而是該用的無(wú)法用。