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ps：這周真不是人過(guò)的

此外，B細(xì)胞似乎在不同的癌癥和亞型中分布不均，而這些癌癥和亞型是整個(gè)癌癥免疫系統(tǒng)的重要組成部分。例如，B細(xì)胞在食管鱗狀細(xì)胞癌()和中的浸潤(rùn)程度低于結(jié)腸癌(COAD)和皮膚黑色素瘤(SKCM)。一項(xiàng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌()免疫景觀研究顯示，HPV富含更多的GCB細(xì)胞，而被更少的B細(xì)胞浸潤(rùn)，包含更多的pc或切換的MBCs，這可能是由于缺少CD4Tfh細(xì)胞。然而，在一項(xiàng)關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的研究中，相鄰區(qū)域的B細(xì)胞富集量大于腫瘤區(qū)域，這可能與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。除了橫向尺寸外，tilb的組成在腫瘤的縱向進(jìn)展過(guò)程中也會(huì)發(fā)生變化，促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)展。早期CRC腫瘤中的B細(xì)胞最可能是表達(dá)腫瘤抑制因子的preB樣細(xì)胞，而在晚期CRC腫瘤中，它們往往是pc。與原發(fā)性結(jié)直腸癌相比，肝轉(zhuǎn)移灶中B細(xì)胞明顯減少，可見(jiàn)免疫抑制velike在晚期NSCLC中B細(xì)胞減少，PCs增加，提示預(yù)后不良。在肝硬化患者中觀察到體液免疫基因(如IGHG1)的表達(dá)增加，這表明在腫瘤形成前體液免疫的代償性增加。因此，當(dāng)體液免疫基因表達(dá)突然降低時(shí)，可能存在發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

到目前為止，許多癌癥的單細(xì)胞免疫譜已經(jīng)被繪制出來(lái)，如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和大腸癌，但它們主要集中在T細(xì)胞或MDSCs。泛癌的單細(xì)胞研究關(guān)注的是T細(xì)胞的異質(zhì)性和功能，而不是B細(xì)胞，因?yàn)樗鼈冊(cè)赥ME中的數(shù)量較高。然而，B細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫的重要組成部分，由于其所占比例小，往往被忽視，這也是腫瘤免疫譜中缺失部分的原因。此外，不同分子亞型B細(xì)胞的差異性以及腫瘤發(fā)展過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化，使得研究者需要對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行橫向和縱向的研究，這在目前的研究中也是缺乏的。特別是在免疫治療的研究中，需要從多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集樣本，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)B細(xì)胞，觀察治療反應(yīng)。

腫瘤中的B細(xì)胞亞群

通常，根據(jù)分化過(guò)程，B細(xì)胞可分為幼稚B細(xì)胞、MBCs和ASCs，它們?cè)赥ME中各有不同的表型和功能(表2)。在繪制癌癥免疫細(xì)胞圖譜時(shí)，由于特定癌癥中B細(xì)胞的比例較低，通常將其分為CD19CD20B細(xì)胞和CD138SDC1PC。針對(duì)TILB的scRNAseq分析將這些細(xì)胞的尺寸降低到更高的分辨率，導(dǎo)致了更不同的B細(xì)胞群體。MBC通常分為交換式MBC(IGD)和非交換式MBCS(IGD)。此外，ASCs還可分為PC(CD138)和漿母細(xì)胞(PBS)(CD138)。依靠scRNAseq平臺(tái)，某些亞群還可以通過(guò)其高表達(dá)的特定基因來(lái)確定，而不是傳統(tǒng)的B細(xì)胞分類。例如，濾泡B細(xì)胞(CD19CD20)，GCB細(xì)胞(LRMPCD38)，活化B細(xì)胞(CD71CD10Ki67)和干擾素誘導(dǎo)的B細(xì)胞(IFITM1IFI44L)。綜上所述，不同腫瘤中B細(xì)胞亞群的客觀多樣性和單細(xì)胞分析的主觀個(gè)體化方法共同導(dǎo)致了TILB亞群定義的多樣性。因此，對(duì)符合研究目的的B細(xì)胞進(jìn)行適當(dāng)而準(zhǔn)確的定義，對(duì)研究人員提出了更高的生物學(xué)知識(shí)水平。

三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)

TLS是位于腫瘤核心或邊緣區(qū)域的淋巴細(xì)胞聚集，主要包括具有FDC的GC和具有成熟DC的T細(xì)胞區(qū)。TILB被APC和TFH細(xì)胞誘導(dǎo)分化，介導(dǎo)抗腫瘤功能，實(shí)現(xiàn)原位腫瘤破壞(圖3)。由于TLS在抗原呈遞、激活B細(xì)胞、增加細(xì)胞因子信號(hào)和促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗體釋放方面的重要性，TLS對(duì)免疫反應(yīng)的作用非常顯著。在幾項(xiàng)研究中，TLS已被證明與黑色素瘤患者、肺癌患者和乳腺癌患者的生存率呈正相關(guān)。有趣的是，腫瘤附近發(fā)炎區(qū)域的TLSS可能會(huì)促進(jìn)某些癌癥的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。TLS的定位方法主要依賴于Hamp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;amp;E和IHC，包括TLS相關(guān)標(biāo)記物CD19CD20、CD3、DCMP、CXCL13和seq為檢測(cè)TLS的抗腫瘤功能提供了更深層次的洞察力，突出了功能性B細(xì)胞亞群及其與其他細(xì)胞的合作在結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生和維持記憶和效應(yīng)性抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵作用。

Helmink等人對(duì)黑色素瘤新輔助ICB試驗(yàn)隊(duì)列中的1760個(gè)B細(xì)胞進(jìn)行分類，得出結(jié)論：TLS的存在與ICB的反應(yīng)密切相關(guān)，可能是總體存活率較高的標(biāo)志。與無(wú)應(yīng)答者相比，應(yīng)答者從基線開(kāi)始有更豐富的B細(xì)胞浸潤(rùn)，這具有預(yù)測(cè)意義。此外，與無(wú)應(yīng)答者相比，應(yīng)答者的克隆計(jì)數(shù)和BCR多樣性增加。值得注意的是，另一項(xiàng)黑色素瘤隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，TLS中的T細(xì)胞主要是CD4T細(xì)胞，而不是CD8T細(xì)胞，CD8T細(xì)胞經(jīng)歷了抗原呈遞并表達(dá)了生存分子bcl2。因此，TLS結(jié)合CD8T細(xì)胞的存在可能是預(yù)測(cè)這些患者的免疫反應(yīng)和總存活率的最好標(biāo)記物。

此外，Petitprez等人建立了基于TME的肉瘤免疫分類，發(fā)現(xiàn)E級(jí)(即免疫群體尤其是B系的高表達(dá))患者對(duì)ICB的反應(yīng)最好，存活率也最高。一個(gè)普遍的現(xiàn)象是，TLS豐富的腫瘤有更多的CD8T細(xì)胞浸潤(rùn)。一個(gè)可能的解釋是B細(xì)胞指導(dǎo)CD8T細(xì)胞識(shí)別腫瘤新抗原。這些CD8T細(xì)胞可以被預(yù)耗盡和PD1，這使得ICB在這些富含TLS的腫瘤中發(fā)揮作用。總之，TLS是ABC和CD8T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫的地方，它可以將免疫抑制的腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫原性的腫瘤，從而為ICBS創(chuàng)造了最大限度發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)會(huì)。因此，通過(guò)靶向腫瘤血管的光等細(xì)胞因子結(jié)合免疫治療來(lái)誘導(dǎo)TLS可能會(huì)延長(zhǎng)患者的生存期。

記憶B細(xì)胞

根據(jù)MBCs與Tfh細(xì)胞相互作用過(guò)程中是否發(fā)生CSR，將MBCs分為非交換MBCs(IgD)和交換MBCs(IgD)。在一些自身免疫性疾病中檢測(cè)到雙陰性MBs(CD27IgD)最近在NSCLC中發(fā)現(xiàn)，并與切換的MBCs數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，可能是耗竭B細(xì)胞亞型。值得注意的是，在人類TNBC組織中，IGH譜系分析顯示CD27非典型MBs具有最高的簇內(nèi)多樣性，提示更多的SHMs。也有報(bào)道稱，雙陰性TILB的數(shù)量與Treg細(xì)胞表型(FoxP3CD4TILs)和低生存率有關(guān)。到目前為止，關(guān)于CD27IgDB細(xì)胞在TME中的分化和生成過(guò)程及其功能尚不清楚。

非交換MBC也被稱為早期儲(chǔ)存或GCB細(xì)胞，它們沒(méi)有經(jīng)歷CSR，有潛力分化為傳統(tǒng)MBs或長(zhǎng)壽PCs。在GC中，非開(kāi)關(guān)MBs向Tfh細(xì)胞提供MHCII肽并促進(jìn)其成熟。Lu等人在人乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)了新輔助化療后出現(xiàn)的CD20CD27IgDB細(xì)胞亞群。利用B細(xì)胞特異性缺失小鼠，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞中的通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力。同樣，在NSCLC樣本中觀察到TILBs(CD19CD20CD27CD21)的抗原呈遞功能，它們的數(shù)量與效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)[88]。作為體液免疫的候選細(xì)胞，轉(zhuǎn)換單核細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤功能，因?yàn)樗鼈兡軌蛲ㄟ^(guò)抗原特異性記憶分化為分泌抗體的pc。在一個(gè)黑色素瘤隊(duì)列中，應(yīng)答者的腫瘤顯示出明顯更高的MBCs浸潤(rùn)，而非應(yīng)答者的B細(xì)胞主要是naveB細(xì)胞，這突出了MBCs在誘導(dǎo)ICB應(yīng)答中的作用。Wiend等人從HPV患者中分離出三組B細(xì)胞，并將其中一組ABCs定義為CD19CD20IgDCD71CD10。在TME、PBMC、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中可見(jiàn)大量ABC浸潤(rùn)，提示ABC介導(dǎo)持久抗原特異性體液免疫。在原發(fā)性CRC患者中，術(shù)前化療后，一種免疫共刺激和MHC分子上調(diào)的活化免疫激活型B細(xì)胞取代了先前活化程度較低的B細(xì)胞。PDAC患者在疾病進(jìn)展的早期有浸潤(rùn)的開(kāi)關(guān)型MBCs顯示了長(zhǎng)期生存。值得注意的是，在TME中對(duì)MBCs的探索主要集中在它們的兩種主要功能，抗原呈遞和抗原特異性記憶，這兩種功能允許體液免疫和細(xì)胞免疫的結(jié)合。然而，大多數(shù)研究集中在MBCs組，而不是更詳細(xì)的分類，這忽略了亞組之間的不同功能。

抗體分泌細(xì)胞

ASC可分為PBS和細(xì)胞致力于分化為PC，下調(diào)CD23表達(dá)和IL4信號(hào)，并發(fā)展為PrePbs以適應(yīng)其新的分泌功能。PBS指的是GC后B細(xì)胞和具有增殖和產(chǎn)生抗體能力的成熟PC之間的短暫分化。然而，有證據(jù)表明，在GCT區(qū)的早期階段也產(chǎn)生了PBS，并在GC的選擇過(guò)程中介導(dǎo)了反饋調(diào)節(jié)。經(jīng)過(guò)SHM和CSR后，對(duì)腫瘤相關(guān)抗原具有高親和力的GCB細(xì)胞最終分化為成熟的PC，產(chǎn)生IgG、IgA、IgM和IgE，提供特定的功能。到目前為止，GCs如何調(diào)節(jié)PBS和PC的輸出的機(jī)制仍然不清楚。

在人類黑色素瘤隊(duì)列中，Griss等人發(fā)現(xiàn)了CD20和CD19降低的亞群，并上調(diào)了CD38，CD38被定義為表達(dá)CD27，CD38和PAX5基因的類似PB的群體。ScRNAseq分析顯示，這一亞群與抗PD1治療有更好的反應(yīng)和更長(zhǎng)的總生存期。在HPV患者中，在TME中觀察到HPV特異性ASCs，提示存在原位和抗原特異性應(yīng)答。然而，ASCs與腫瘤細(xì)胞之間的關(guān)系并不簡(jiǎn)單，這在很大程度上取決于它們分泌的免疫球蛋白以及免疫球蛋白與各種腫瘤細(xì)胞類型之間的相互作用。

腫瘤相關(guān)抗體主要為IgA和IgG。通常，在各種癌癥中，腫瘤內(nèi)IgA的高表達(dá)與結(jié)直腸癌和膀胱癌等癌癥患者的生存率較低有關(guān)。一個(gè)可能的解釋是，IgA與Breg細(xì)胞的表型有關(guān)，Breg細(xì)胞促進(jìn)Treg細(xì)胞的形成，而Treg細(xì)胞又通過(guò)釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)促進(jìn)IgAB細(xì)胞的轉(zhuǎn)換。然而，最新證據(jù)證實(shí)IgA在卵巢癌中具有抗腫瘤作用，它與卵巢癌細(xì)胞表面普遍表達(dá)的聚合IgA受體(PIgR)結(jié)合。免疫球蛋白可修復(fù)髓樣細(xì)胞對(duì)抗細(xì)胞外致癌因子，并使惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)CD8T細(xì)胞的細(xì)胞殺傷敏感。因此，以IgA和IgA分泌細(xì)胞為靶點(diǎn)的免疫治療可能是治療pIgR粘膜腫瘤的有效途徑。

IgG通過(guò)其在、CDC、ADCP中的多種功能以及APC促進(jìn)抗原表達(dá)而與抗腫瘤B細(xì)胞活性密切相關(guān)。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，TME中高IgG與生存不良有關(guān)，與更具侵襲性的病理特征有關(guān)，與CD8T細(xì)胞低浸潤(rùn)有關(guān)。在乳腺癌中，原發(fā)腫瘤教育的B細(xì)胞可以聚集在腫瘤引流淋巴結(jié)中，并分泌致病的IgG，以糖基化的膜蛋白HSPA4為靶點(diǎn)促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而，這一爭(zhēng)議可能是由于不同的IgG亞型所致。在肺腺癌中，IgG1和IgG4的比例與非沉默突變負(fù)荷呈正相關(guān)，這突出了抗原提呈和直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。此外，IgG1高浸潤(rùn)與黑色素瘤患者和KRAS突變肺腺癌患者存活率較高有關(guān)。相反，RNA測(cè)序數(shù)據(jù)表明IgG3促進(jìn)黑色素瘤的發(fā)展，這可能是因?yàn)镮gG3介導(dǎo)的體液反應(yīng)是短暫的和早期的，SHM率和親和力都很低。另一種可能的解釋是，單體IgG3與表達(dá)于巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上的FcγR有很高的親和力，這與其他亞型不同。因此，非特異性IgG3與這些細(xì)胞上空置的Fcγ受體結(jié)合，從而停止它們與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合的腫瘤特異性細(xì)胞毒抗體的相互作用。IgG4還削弱了IgG1介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，并促進(jìn)了黑色素瘤的炎癥。然而，使用腫瘤特異性抗體比使用非特異性自身抗體更能保證患者的生存，而且促進(jìn)TME中IgG產(chǎn)生的細(xì)胞因子或趨化因子可能會(huì)抑制T細(xì)胞的分化或細(xì)胞毒功能。因此，抗體的抗腫瘤或促腫瘤作用不僅取決于其生物學(xué)特性，還取決于TME中各種細(xì)胞和細(xì)胞因子的相互作用，更注重從單細(xì)胞角度探索TME的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

B和T細(xì)胞

B細(xì)胞和T細(xì)胞作為最好的合作伙伴，共同作用，相互調(diào)節(jié)和分化，這表現(xiàn)為大量B細(xì)胞和T細(xì)胞共滲到TLS結(jié)構(gòu)中(圖3)。沒(méi)有成熟B細(xì)胞的Jh小鼠CD4和CD8T細(xì)胞減少，Treg細(xì)胞表型增加。在卵巢癌的單細(xì)胞分析中，T細(xì)胞浸潤(rùn)越多的樣本，TME中浸潤(rùn)的明顯B細(xì)胞簇越豐富。CRC和TNBC的單細(xì)胞分析也證實(shí)了濾泡B細(xì)胞和T細(xì)胞之間的相互作用。在乳腺癌和卵巢癌中也獲得了類似的結(jié)果，這表明TILB可能與T細(xì)胞一起在抗腫瘤免疫中發(fā)揮作用。然而，許多scRNAseq研究?jī)H僅關(guān)注這一現(xiàn)象，但其相互關(guān)系的原理還需要在體內(nèi)和體外進(jìn)一步評(píng)估。

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