最終診斷 764.華盛頓“病毒”

761明天解，763，764明天中午

由于大量的生物學(xué)證據(jù)，近年來(lái)進(jìn)行了一系列評(píng)估ICI和抗血管生成藥物聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)。2020年前三季度，啟動(dòng)了多達(dá)154項(xiàng)測(cè)試PD1PDL1抑制劑和VEGF軸抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的新試驗(yàn)。

1.肝細(xì)胞癌（）的臨床進(jìn)展

樂(lè)伐替尼是一種VEGFR相關(guān)TKI，是FDA批準(zhǔn)的晚期患者的一線治療選擇。最近，一項(xiàng)Ib期試驗(yàn)在不可切除的()的一線環(huán)境中測(cè)試了樂(lè)伐替尼聯(lián)合派姆單抗。研究表明，樂(lè)伐替尼聯(lián)合派姆單抗具有陽(yáng)性抗腫瘤活性，安全性和耐受性可接受，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為8.6個(gè)月，中位總生存期(mOS)為22.0個(gè)月。樂(lè)伐替尼聯(lián)合派姆單抗于2019年獲得突破性治療指定。正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)(NCT03006926)進(jìn)一步測(cè)試了樂(lè)伐替尼加派姆單抗與樂(lè)伐替尼單藥療法作為一線治療的使用情況。

2020年，IMbrave150研究的研究人員報(bào)告說(shuō)，在未經(jīng)治療的患者中，atezolizumab加貝伐珠單抗顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理索拉非尼單藥治療。在初步分析時(shí)（2019年8月29日），研究結(jié)果顯示，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善了總生存期（OS）（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.58；P0.0006）和mPFS（6.8個(gè)月與4.3個(gè)月；HR0.59；P&&0.001）并且與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，客觀緩解率翻了一番以上（ORR；27vs12，P&&0.0001）。值得注意的是，atezolizumab加貝伐單抗組合的安全性被證明是非常耐受的。nn在atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗出現(xiàn)之前，自2007年以來(lái)，TKI索拉非尼一直是晚期無(wú)可爭(zhēng)議的金標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。目前，atezolizumab加貝伐單抗已獲得衛(wèi)生當(dāng)局的批準(zhǔn)，作為晚期的一線治療選擇。在最近更新的指南中，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)()建議將阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為大多數(shù)新診斷晚期患者的優(yōu)先治療選擇。

2.非小細(xì)胞肺癌的臨床進(jìn)展

隨著生物標(biāo)志物導(dǎo)向療法的發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌不再是一種癌癥。雖然多達(dá)70的新診斷患者符合含ICI方案，但有基因組改變的患者，如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由于既往研究的免疫效果不理想，被許多評(píng)估含ICI方案的臨床試驗(yàn)排除。相比之下，Impower150臨床試驗(yàn)納入了這些患者。

Impower150試驗(yàn)共納入了1，202例未接受化療的晚期NSCLC患者。EGFR或ALK改變的患者如果之前沒(méi)有接受過(guò)化療，也可以參加。他們被隨機(jī)分配到以下一個(gè)組，接受ABCP(atezolizumab、貝伐珠單抗、卡鉑和紫杉醇)、ACP(不含貝伐珠單抗)或BCP(不含atezolizumab)治療。在野生型(定義為沒(méi)有EGFR或ALK變化)群體中，ABCP方案顯著延長(zhǎng)了mPFS(8.3個(gè)月vs.6.8個(gè)月;HR0.62;P&&0.001)和mOS(19.2vs14.7個(gè)月;HR0.78;P0.02)，導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)ABCP四聯(lián)療法用于這類患者的治療。隨后的亞組分析表明，與BCP相比，ABCP增加了無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，無(wú)論P(yáng)DL1狀態(tài)、基線肝轉(zhuǎn)移是否存在、EGFR或ALK基因改變狀態(tài)如何。本研究首次為TKI治療失敗后EGFR突變患者提供了一種有前途的治療方案。

3.腎細(xì)胞癌（）的臨床進(jìn)展

除ICI外，抗血管生成藥物也常用于治療晚期。在過(guò)去的幾年里，這兩種治療方式的組合已被廣泛測(cè)試以確定任何潛在的協(xié)同效應(yīng)。是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，將atezolizumab加貝伐珠單抗與舒尼替尼作為晚期的一線治療選擇進(jìn)行比較。值得注意的是，肉瘤樣和透明細(xì)胞組織學(xué)都包括在內(nèi)。主要PFS分析顯示，與接受舒尼替尼單藥治療的患者相比，接受阿特珠單抗加貝伐珠單抗治療的PDL1患者具有更高的mPFS。有趣的是，PFS數(shù)據(jù)證明了atezolizumab加貝伐單抗在所有亞組中的益處，無(wú)論P(yáng)DL1狀態(tài)如何。然而，atezolizumab加貝伐單抗的組合未能獲得FDA的批準(zhǔn)，因?yàn)樗鼪](méi)有改善mOS。

KEYNOTE426是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，比較帕博利珠單抗加阿西替尼（一種VEGFR相關(guān)TKI）與標(biāo)準(zhǔn)治療舒尼替尼治療新診斷的晚期透明細(xì)胞患者。與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼在意向治療患者中顯著延長(zhǎng)了mPFS。該研究證實(shí)了在任何風(fēng)險(xiǎn)類別和不同PDL1狀態(tài)下將帕博利珠單抗與阿西替尼聯(lián)合使用的益處。帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼已獲得FDA批準(zhǔn)用于先前未經(jīng)治療的晚期。

JAVELINRenal101是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，在晚期的一線設(shè)置中比較了avelumab（一種抗PDL1單克隆抗體）加阿西替尼與舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），聯(lián)合治療組不僅在PDL1亞組（HR0.62；P&&0.0001）而且在所有患者（HR0.69；P&&0.0001）中均顯示出更長(zhǎng)的mPFS.盡管無(wú)法獲得OS結(jié)果，但avelumab加axitinib的組合已獲得FDA批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性的一線治療選擇。

盡管這三項(xiàng)III期研究在患者入組、PDL1表達(dá)水平的定義和終點(diǎn)方面有所不同，但都表明ICI和血管靶向藥物的組合改善了PFS，無(wú)論P(yáng)DL1狀態(tài)或預(yù)后亞組如何，沒(méi)有顯著性毒性增加。其他III期臨床試驗(yàn)，CheckMate9ER試驗(yàn)和試驗(yàn)CLEAR，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)可進(jìn)一步展示的ICI和抗血管生成劑的結(jié)合的益處。

1.選擇合適的抗血管生成劑

一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題是確定一種合適的抗血管生成劑與ICI組合。已經(jīng)使用針對(duì)VEGFVEGFR的抗體或多靶點(diǎn)TKI對(duì)這種組合方式進(jìn)行了研究。然而，這兩種策略在提高抗腫瘤免疫力方面的相應(yīng)益處仍不清楚。

小分子TKI抑制多種受體酪氨酸激酶信號(hào)通路，并且不僅僅針對(duì)促血管生成VEGFVEGFR軸，而抗體是針對(duì)VEGF或其受體設(shè)計(jì)的。因此，多靶點(diǎn)TKI可能比抗體具有更多的抗腫瘤能力，因?yàn)樗鼈兙哂懈鼜V泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一種定義明確的抗血管生成TKI，但也有報(bào)道稱其在體內(nèi)誘導(dǎo)小鼠來(lái)源的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯和程序性細(xì)胞死亡。同樣，舒尼替尼在小鼠模型中減少M(fèi)DSC積累的能力據(jù)推測(cè)是由抑制MDSC中的肥大干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體cKit而不是抑制VEGF引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼導(dǎo)致Treg細(xì)胞浸潤(rùn)增加，PDL1表達(dá)上調(diào)，并且與患者令人失望的結(jié)果有關(guān)。

值得注意的是，許多臨床前和臨床研究都使用了小分子TKI，如舒尼替尼或索拉非尼。考慮到存在其他免疫促進(jìn)機(jī)制的可能性，在描繪非VEGF激酶對(duì)TME免疫調(diào)節(jié)的貢獻(xiàn)之前，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待此類研究的結(jié)論。使用基因操作方法或抑制性抗體的替代實(shí)驗(yàn)對(duì)于確定非VEGF激酶的貢獻(xiàn)是有益的，如果不是必不可少的。

2.生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)以更好地選擇患者

在ICI和抗血管生成藥物相結(jié)合的時(shí)代，生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)具有挑戰(zhàn)性。正在尋找經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和敏感的生物標(biāo)志物，以更好地識(shí)別符合ICI和抗血管生成藥物聯(lián)合治療條件的患者。已經(jīng)報(bào)道了許多生物標(biāo)志物，但沒(méi)有一個(gè)被正式接受用于常規(guī)臨床使用。試驗(yàn)是一項(xiàng)在中測(cè)試atezolizumab加貝伐單抗的II期試驗(yàn)，包括探索性生物標(biāo)志物分析以研究三個(gè)生物軸：血管生成、T效應(yīng)子IFNγ反應(yīng)和骨髓免疫抑制。腫瘤突變和新抗原負(fù)荷與PFS無(wú)關(guān)，而血管生成、預(yù)先存在的免疫反應(yīng)和髓系炎癥基因表達(dá)特征與PFS強(qiáng)烈且差異化相關(guān)，不僅在治療組內(nèi)而且在治療組之間也是如此。具體而言，atezolizumab與貝伐珠單抗的組合改善了具有預(yù)先存在的免疫力和骨髓炎性基因表達(dá)特征的患者的PFS，而舒尼替尼在高度血管生成的腫瘤中比聯(lián)合治療更有效。

最近，朱等人報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)Ib期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)在中評(píng)估了atezolizumab加貝伐珠單抗與單獨(dú)使用atezolizumab的比較。與研究類似，這項(xiàng)基因組相關(guān)研究評(píng)估了根據(jù)基因特征劃分的免疫生物標(biāo)志物亞組。在評(píng)估atezolizumab加貝伐單抗的組中，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)與對(duì)atezolizumab加貝伐單抗或PFS的反應(yīng)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。相比之下，基線腫瘤基因表達(dá)分析表明，預(yù)先存在的免疫與更多的反應(yīng)和更長(zhǎng)的PFS相關(guān)。在比較atezolizumab加貝伐珠單抗與atezolizumab的隨機(jī)組中，聯(lián)合治療與單藥治療的PFS益處在以下候選生物標(biāo)志物高表達(dá)的患者中非常明顯：VEGFR2、Treg、和骨髓炎癥特征。對(duì)12個(gè)連續(xù)活檢對(duì)的分析進(jìn)一步證實(shí)了VEGFR2和Treg特征的降低水平。

雖然上述兩項(xiàng)研究的結(jié)果需要驗(yàn)證，但它們強(qiáng)烈表明，髓系介導(dǎo)的免疫抑制是導(dǎo)致ICI耐藥的主要因素，并且可以通過(guò)向ICI中添加抗血管生成藥物來(lái)克服這種耐藥。盡管缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)，但很明顯，無(wú)論腫瘤類型或聯(lián)合方案如何，確定普遍準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物可能很困難。為了選擇依賴于血管生成信號(hào)的腫瘤，TME成分的分子分析似乎是一個(gè)有前途的策略。

3.調(diào)整治療的劑量和順序

抗血管生成劑和ICI都會(huì)導(dǎo)致復(fù)雜的生物反應(yīng)。需要醫(yī)療干預(yù)的高血壓是貝伐單抗的典型副作用，在11的貝伐單抗治療患者中可以觀察到這種情況，還可以觀察到一些不尋常的副作用，如蛋白尿和出血。小分子TKI可能更具毒性，因?yàn)樗鼈儠?huì)抑制多種信號(hào)通路。TKI的典型副作用包括高血壓、腹瀉和心臟缺血。聯(lián)合方案的開(kāi)發(fā)可能會(huì)進(jìn)一步增加復(fù)雜性并增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。因此，確定藥物的最佳劑量和治療順序?qū)τ趦?yōu)化臨床中抗血管生成藥物與ICI聯(lián)合治療的有效性、毒性和耐受性至關(guān)重要。

從歷史上看，抗血管生成劑一直以最大耐受劑量開(kāi)處方，直到癌癥進(jìn)展。然而，傳統(tǒng)的高劑量和或長(zhǎng)期抗血管生成治療現(xiàn)在已經(jīng)被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致TME中過(guò)度的血管修剪和免疫抑制增加。一項(xiàng)回顧性研究得出結(jié)論，用于進(jìn)行性復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的低劑量貝伐單抗（&&3.6mgkg周）遠(yuǎn)低于FDA批準(zhǔn)的劑量（每?jī)芍?0mgkg），與更高的劑量相比可帶來(lái)更顯著的生存獲益。這與一篇在臨床前研究中系統(tǒng)回顧抗血管生成TKI的免疫調(diào)節(jié)功能的文章一致，該文章表明高劑量TKI抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，而低劑量TKI具有免疫促進(jìn)作用。

值得注意的是，在，NSCLC，和所有最近的III期臨床試驗(yàn)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)FDA批準(zhǔn)的劑量。抗血管生成藥物的最佳劑量及其與ICI聯(lián)合使用的重要性需要在前瞻性研究和使用低劑量抗血管生成藥物的良好對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

最近定義的免疫刺激誘導(dǎo)的腫瘤血管系統(tǒng)正常化的動(dòng)力學(xué)在很大程度上是未知的。描繪可能的機(jī)制以找到抗血管生成劑和ICI的最佳給藥順序，對(duì)于延長(zhǎng)正常化窗口和最大化臨床益處是必要的。由ICI引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)通常可以在停止治療或減少藥物劑量后消退。因?yàn)榭寡苌芍委熆梢哉T導(dǎo)腫瘤血管正常化，這可以增強(qiáng)ICI和免疫細(xì)胞向?qū)嶓w瘤的遞送，所以將抗血管生成藥物與ICI相結(jié)合的療法可能不需要傳統(tǒng)劑量的ICI來(lái)提供免疫刺激；這隨后可能會(huì)降低產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的令人鼓舞的結(jié)果表明，與、NSCLC和的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，將抗血管生成治療與ICI相結(jié)合可顯著延長(zhǎng)生存期。未來(lái)臨床研究的結(jié)果是否會(huì)提倡在其他腫瘤中使用抗血管生成藥物和ICI的組合還有待觀察。這種成功可能只是針對(duì)TME特定組件的ICI和代理的可能組合的一小部分。

未來(lái)，包括新輔助方法或配對(duì)連續(xù)活檢在內(nèi)的轉(zhuǎn)化研究將有助于描述反應(yīng)的潛在機(jī)制并開(kāi)發(fā)用于將抗血管生成治療與ICI相結(jié)合的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。從這些研究中學(xué)到的知識(shí)將為下一代組合策略的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)，其中將調(diào)節(jié)免疫抑制性TME特定方面的藥物添加到ICI主干中以提高抗腫瘤免疫。應(yīng)謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)抗血管生成藥物和ICI的組合，以盡量減少或降低可能導(dǎo)致治療終止的不可耐受不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在這方面，基于抗體的藥物可能優(yōu)于多靶點(diǎn)TKI，它通常會(huì)抑制多個(gè)信號(hào)通路并且毒性很大

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