最終診斷 732.另一個(gè)真相(5):存于虛幻中的真相

明天1011點(diǎn)

當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月4日，英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局批準(zhǔn)全球首個(gè)抗新冠病毒口服藥Molnupiravir在該國(guó)上市。

根據(jù)MHRA公告，該藥將用于18歲以上住院或重癥風(fēng)險(xiǎn)較高的輕至中度新冠患者。所謂“風(fēng)險(xiǎn)高”，是指其至少有一個(gè)易發(fā)展為重癥的危險(xiǎn)因素，如肥胖/超重、高齡，患糖尿病或心血管病等。

該藥需每天口服兩次，每次4粒，服用5天為1個(gè)療程。研究顯示，在新冠檢測(cè)陽(yáng)性且出現(xiàn)癥狀的5天內(nèi)用藥，患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)將減半。

對(duì)多種變異株皆有效

莫努匹韋由默克公司和Ridgeback生物技術(shù)公司聯(lián)合研發(fā)。

根據(jù)“醫(yī)學(xué)界”早先發(fā)布的《深度解讀｜首個(gè)新冠口服藥來(lái)了，對(duì)疫情有何影響？》，它對(duì)包括新冠病毒在內(nèi)的多種RNA病毒具有活性，可致病毒產(chǎn)生錯(cuò)誤突變，從而干擾病毒復(fù)制，達(dá)到抗病毒作用。

從MHRA公告看，莫努匹韋在該國(guó)獲批上市，主要依據(jù)是今年10月1日，默克公司發(fā)布Ⅲ期臨床研究MOVeOUT中期分析結(jié)果。該研究原計(jì)劃招募1550名未接種疫苗的新冠患者。因前期數(shù)據(jù)喜人，研究提前終止招募。

該中期分析表現(xiàn)出2方面積極結(jié)果：

第一，用藥組住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)減半。

775名受試者被隨機(jī)分組后29天，莫努匹韋組與對(duì)照組的住院或死亡率分別為7.3和14.1。共8名受試者死亡，全部在對(duì)照組。據(jù)此，研究人員認(rèn)為，莫努匹韋能將輕中度患者進(jìn)展為重癥或死亡的幾率降低50，且將死亡率拉低至0。

第二，對(duì)變異株感染有效。

約40受試者接受病毒測(cè)序。結(jié)果顯示，莫努匹韋在變異株Delta、Gamma和Mu中，顯示出一致的療效。

“基因毒性”問(wèn)題未解答

“基于MOVeOUT分析，莫努匹韋組和對(duì)照組的安全性相當(dāng)，出現(xiàn)藥物不良事件的幾率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。”耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病學(xué)專家AlbertShaw發(fā)文稱，但在Ⅲ期中期分析發(fā)布1個(gè)月就上市，無(wú)法解答藥物的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題。

人為地增加病毒突變率，直到它不能再?gòu)?fù)制并最終消失的過(guò)程，稱為致死突變。像莫努匹韋這樣，通過(guò)向病毒RNA插入錯(cuò)誤代碼，永久改變其遺傳信息的，被稱為致突變劑。今年5月，美國(guó)《傳染病雜志》發(fā)布北卡羅來(lái)納大學(xué)研究稱，致突變劑可能對(duì)人類基因產(chǎn)生致畸影響。這可能誘發(fā)癌癥，也可能影響胎兒發(fā)育、增加出生缺陷發(fā)生率。

美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展管理局前負(fù)責(zé)人RickBright表示，在接受類似莫努匹韋的動(dòng)物藥物實(shí)驗(yàn)中，其后代被發(fā)現(xiàn)出生時(shí)沒(méi)有牙齒，或部分頭骨缺失。2020年4月，由于擔(dān)心致突變性，還在任上的RickBright拒絕為莫努匹韋研發(fā)提供資金。

英國(guó)MHRA表示，上述“基因毒性”問(wèn)題已被廣泛研究過(guò)，并未發(fā)現(xiàn)對(duì)人類構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)莫努匹韋具有基因誘變或毒性，因此得以進(jìn)入Ⅲ期臨床。

但耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病專家JaimieMeyer指出，MOVeOUT研究沒(méi)有納入懷孕、哺乳期或備孕女性。受試男女都被要求采取措施，用藥后1周內(nèi)不能發(fā)生無(wú)保護(hù)性行為。“藥物從臨床試驗(yàn)走向市場(chǎng)，長(zhǎng)期安全性問(wèn)題將格外重要。”

中國(guó)自研藥受關(guān)注，或能用于重癥治療

根據(jù)“華爾街見(jiàn)聞”見(jiàn)智研究所信息，除莫努匹韋外，中國(guó)開(kāi)拓藥業(yè)的AR拮抗劑普克魯胺、羅氏的RNA聚合酶抑制劑AT527以及輝瑞的3CL蛋白酶抑制劑PF07321332，都是抗新冠病毒口服藥。前期數(shù)據(jù)顯示，這3款藥物普遍對(duì)非住院的輕中癥患者有明顯效果，能快速降低病毒載量，降低病情轉(zhuǎn)重的可能。

據(jù)稱，這3款藥物也有望在今年年內(nèi)披露Ⅲ期中期數(shù)據(jù)。按慣例，這一數(shù)據(jù)發(fā)布后，研發(fā)方可以申請(qǐng)“緊急使用授權(quán)”。一旦獲批，藥物可在相應(yīng)地區(qū)合法上市。

其中，開(kāi)拓藥業(yè)的AR拮抗劑普克魯胺，備受關(guān)注。資料顯示，普克魯胺通過(guò)抑制雄激素受體功能，從轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)ACE2和TMPRSS2表達(dá)，進(jìn)而阻斷新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。

開(kāi)拓藥業(yè)創(chuàng)始人童友表示，普克魯胺或有望成為輕、中、重癥新冠患者全疾病周期的治療藥物。在巴西進(jìn)行的重癥患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)顯示，服用普克魯胺后，重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降92，患者住院時(shí)間中位數(shù)為5天；而對(duì)照組為14天。分析稱，它或能抑制免疫風(fēng)暴和炎癥風(fēng)暴，這一點(diǎn)與其他在研藥物有所不同。

開(kāi)拓藥業(yè)日前發(fā)布公告稱，普克魯胺用于住院患者治療的Ⅲ期全球多中心臨床試驗(yàn)，已于10月1日在美國(guó)完成首例患者入組及給藥。該試驗(yàn)并在中國(guó)、菲律賓及巴西等14個(gè)國(guó)家的醫(yī)療中心展開(kāi)。

口服藥能終結(jié)疫情嗎？

莫努匹韋獲批，被視為“抗疫新曙光”。其口服給藥的方式將極大提高患者依從性和便利性。而居家隔離治療也能減輕醫(yī)院工作量，有助于避免醫(yī)療擠兌。

但有評(píng)論指出，這可能導(dǎo)致新一輪疫情大流行。

首先，藥物及時(shí)、有效分配，是一個(gè)問(wèn)題。

莫努匹韋的適用人群較局限。除輕至中度癥狀、至少有一個(gè)高危因素外，該藥越早用效果越佳。MHRA建議，應(yīng)在檢測(cè)陽(yáng)性后出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)盡快服藥。

這個(gè)時(shí)間點(diǎn)格外重要。早前針對(duì)武漢新冠患者的臨床研究表明，感染者從最初的輕癥，發(fā)展到呼吸困難的平均時(shí)間為5天。

但在多數(shù)國(guó)家，病毒檢測(cè)并非“強(qiáng)制行為”，由民眾結(jié)合自身情況、居家自檢。這可能導(dǎo)致患者錯(cuò)過(guò)最佳用藥時(shí)間。

其次，輕中癥患者居家治療時(shí)，其流動(dòng)性可能提高，或?qū)е虏《靖鄠鞑ァ?p/> 醫(yī)生對(duì)于符合條件的患者開(kāi)具該藥，患者無(wú)須住院隔離即可離開(kāi)。7月，印度公布莫努匹韋研究數(shù)據(jù)，稱療程5天、觀察時(shí)長(zhǎng)28天，78.3的輕癥患者核酸轉(zhuǎn)陰。那意味著，在一段時(shí)間內(nèi)，陽(yáng)性患者可能在自由活動(dòng)時(shí)，將病毒傳播出去。而新被感染的患者同樣也會(huì)去開(kāi)藥、自由活動(dòng)，以及傳播病毒。

美國(guó)有線電視新聞網(wǎng)報(bào)道，抗病毒口服藥可能是“游戲規(guī)則改變者”。但在藥物供應(yīng)初期，這僅僅是少數(shù)國(guó)家的“游戲”。

默克公司表示，今年年底前將生產(chǎn)1000萬(wàn)個(gè)療程的莫努匹韋。

截至目前，美國(guó)政府已訂購(gòu)12億美元、約合170萬(wàn)個(gè)療程的藥物。同時(shí)，包括新西蘭、澳大利亞和韓國(guó)等亞太地區(qū)至少8個(gè)國(guó)家或地區(qū)，已簽署協(xié)議或正在談判采購(gòu)。其中，澳大利亞確認(rèn)購(gòu)買(mǎi)30萬(wàn)個(gè)療程。

截至10月，英國(guó)已購(gòu)買(mǎi)48萬(wàn)個(gè)療程的相關(guān)藥物。英國(guó)政府和英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系將確認(rèn)如何在療程內(nèi)配置使用。獨(dú)立藥物分析師PennyWard告訴《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》，按照英國(guó)目前日均新增4萬(wàn)余例感染的速度，很快就用完了。

“我們最擔(dān)心的是，就像新冠疫苗分配那樣，富裕國(guó)家獲得遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其人口數(shù)的份額。而低收入和中等收入國(guó)家再一次處于劣勢(shì)。”CNN稱。

10月27日，默克公司及其合作伙伴Ridgeback聲明，已經(jīng)與聯(lián)合國(guó)達(dá)成一項(xiàng)治療許可協(xié)議，將在全球105個(gè)中低收入國(guó)家放棄專利，允許其生產(chǎn)仿制藥。

默克公司還表示，計(jì)劃對(duì)發(fā)展中國(guó)家采用分層定價(jià)策略。根據(jù)路透社透露的一份文件草案，世界衛(wèi)生組織正致力讓低收入國(guó)家以每療程10美元的價(jià)格，獲得治療。

9月30日，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院在官網(wǎng)“自曝家丑”，通報(bào)該院30名醫(yī)生存在論文造假等學(xué)術(shù)不端問(wèn)題，并作出相應(yīng)懲戒。

“醫(yī)學(xué)界”梳理發(fā)現(xiàn)，涉事醫(yī)生多為副主任醫(yī)師，涉及心內(nèi)科、腫瘤科、肛腸外科等多個(gè)科室。其中21位通訊作者在撤稿的基礎(chǔ)上取消三年職稱晉升資格，取消5年內(nèi)申報(bào)科技獎(jiǎng)勵(lì)、科技人才稱號(hào)與研究生導(dǎo)師申報(bào)與聘任資格；另有9位共同作者在院內(nèi)通報(bào)批評(píng)。

10月21日下午，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院召開(kāi)全員科研誠(chéng)信教育專題大會(huì)，副院長(zhǎng)班博稱：“對(duì)本單位、本人署名的科技文獻(xiàn)進(jìn)行全面梳理，并重點(diǎn)對(duì)2016年1月1日以來(lái)投稿、發(fā)表的科技文獻(xiàn)逐篇對(duì)照檢查。”

據(jù)悉，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院并不是當(dāng)?shù)氐谝患议_(kāi)展自查自糾自曝的醫(yī)院。

今年9月7日，濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院主動(dòng)通報(bào)了8位醫(yī)生存在篡改數(shù)據(jù)、編造研究過(guò)程、不當(dāng)署名的學(xué)術(shù)不端行為，并公布了相關(guān)懲戒結(jié)果：四人均被取消五年內(nèi)科研項(xiàng)目申報(bào)資格和緩晉1年高一級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)。

10月28日，該院連發(fā)兩則通知，主動(dòng)通報(bào)了14名醫(yī)生在發(fā)表論文方面存在的數(shù)據(jù)篡改、不當(dāng)署名等學(xué)術(shù)不端問(wèn)題，并作出相應(yīng)處罰。

自查通報(bào)發(fā)出后不久，國(guó)家衛(wèi)健委網(wǎng)站轉(zhuǎn)發(fā)了上述兩則“學(xué)術(shù)不端、論文造假”的信息。值得注意的是，今年6月3日，國(guó)家衛(wèi)生健康委科技教育司連續(xù)發(fā)布八則與科研誠(chéng)信相關(guān)的通知，重申要加強(qiáng)醫(yī)學(xué)科研誠(chéng)信建設(shè)。

6.3日連發(fā)8則相關(guān)通知

其中，由教育部、科技部、衛(wèi)生計(jì)生委等部門(mén)聯(lián)合印發(fā)的《發(fā)表學(xué)術(shù)論文“五不準(zhǔn)”的通知》和《醫(yī)學(xué)科研誠(chéng)信和相關(guān)行為規(guī)范》兩份舊文件被重新發(fā)布，要求各單位建立學(xué)術(shù)不端行為調(diào)查處理機(jī)制，開(kāi)展自查。

這與醫(yī)療領(lǐng)域中學(xué)術(shù)不端問(wèn)題頻發(fā)有關(guān)。今年以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)生健康委已通報(bào)多起醫(yī)學(xué)科研誠(chéng)信案件調(diào)查處理結(jié)果，引發(fā)社會(huì)熱議，如：

6月8日，國(guó)家衛(wèi)健委科技教育司公布7起機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)科研誠(chéng)信案件調(diào)查處理結(jié)果，提及上海市松江區(qū)中心醫(yī)院等全國(guó)8家公立三級(jí)醫(yī)院，17名醫(yī)生。

9月2日，國(guó)家衛(wèi)健委網(wǎng)站公布12起機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)科研誠(chéng)信案件調(diào)查處理結(jié)果。所涉論文主要涉及論文買(mǎi)賣行為、偽造和篡改研究數(shù)據(jù)、圖表等學(xué)術(shù)不端行為等，共處理51人。

國(guó)家衛(wèi)生健康委、科技部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局此前印發(fā)的《醫(yī)學(xué)科研誠(chéng)信和相關(guān)行為規(guī)范的通知》規(guī)定：“醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)要主動(dòng)對(duì)本機(jī)構(gòu)科研不端行為進(jìn)行調(diào)查處理”。《科研誠(chéng)信案件調(diào)查處理規(guī)則》中也明確表明，科研失信行為由第一通訊作者單位負(fù)責(zé)牽頭調(diào)查處理。

此外，據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、教育部發(fā)布的《關(guān)于開(kāi)展醫(yī)學(xué)科研誠(chéng)信與作風(fēng)學(xué)風(fēng)建設(shè)專項(xiàng)教育整治活動(dòng)的通知》，全國(guó)多地正部署進(jìn)行專項(xiàng)活動(dòng)并進(jìn)行機(jī)構(gòu)和個(gè)人自查整改。

11月3日，重慶醫(yī)科大學(xué)發(fā)文稱，該校黃愛(ài)龍教授牽頭新冠病毒應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)3個(gè)對(duì)新冠病毒多種突變株具有廣譜中和活性的超強(qiáng)抗體，抗體對(duì)目前傳染性極強(qiáng)的德?tīng)査局暌脖憩F(xiàn)出強(qiáng)勁的中和能力。該研究成果于11月2日在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然·通訊》在線發(fā)表。

據(jù)了解，篩選的這3個(gè)抗體可通過(guò)基因工程制造出來(lái)，實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。目前，重慶醫(yī)科大學(xué)正與國(guó)際知名抗病毒藥物專家聯(lián)合開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物，預(yù)計(jì)明年初可進(jìn)入臨床研究。

10月4日，寧夏回族自治區(qū)中衛(wèi)市紀(jì)委監(jiān)委通報(bào)了一起違反疫情防控工作紀(jì)律典型案例。7月31日，海原縣交通運(yùn)輸局時(shí)任局長(zhǎng)李銘臣被確定為次密接者，轉(zhuǎn)送至海興開(kāi)發(fā)區(qū)集中醫(yī)學(xué)觀察點(diǎn)隔離觀察。

8月2日、8月6日，李銘臣安排朋友通過(guò)集中醫(yī)學(xué)觀察點(diǎn)工作人員楊彥仁將白酒送至其房間。8月8日晚，李銘臣酒后拒不配合集中醫(yī)學(xué)觀察點(diǎn)工作，并辱罵、毆打醫(yī)務(wù)人員和工作人員，造成不良社會(huì)影響。2021年9月，李銘臣被給予黨內(nèi)嚴(yán)重警告處分，免去交通運(yùn)輸局黨高官、局長(zhǎng)職務(wù)；楊彥仁被給予政務(wù)警告處分。