最終診斷 717.真容

明天十點

接種滅活疫苗后，新冠加強(qiáng)針可以選擇mRNA疫苗嗎？

鞏固我國“免疫長城”，使用不同類型疫苗進(jìn)行序貫加強(qiáng)免疫，在提高免疫應(yīng)答方面可能具有獨特的優(yōu)勢。mRNA疫苗是序貫加強(qiáng)免疫策略中的優(yōu)選疫苗。

隨著新冠病毒Delta變異株在全球肆虐及突破性感染問題日益凸顯，如何對我國現(xiàn)有的“免疫長城”進(jìn)行鞏固顯得尤為重要。使用不同類型疫苗進(jìn)行序貫加強(qiáng)免疫在提高免疫應(yīng)答方面可能具有獨特的優(yōu)勢。mRNA疫苗因在臨床研究和上市后實踐中均表現(xiàn)出優(yōu)越的預(yù)防新冠感染的效果，使其成為新冠疫苗序貫加強(qiáng)免疫策略中的優(yōu)選疫苗。現(xiàn)階段，我國新冠疫苗接種以滅活疫苗為主，因此是否可能在完成滅活疫苗基礎(chǔ)免疫后使用mRNA疫苗進(jìn)行序貫加強(qiáng)以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，是一個備受關(guān)注的問題。

今年9月18日在JournalofMedicalVirology雜志在線發(fā)表的一項土耳其真實世界研究1為這個問題提供了初步答案。這項研究顯示，與使用第3劑滅活疫苗同源加強(qiáng)免疫相比，在完成2劑滅活疫苗后使用BNT162b2mRNA疫苗進(jìn)行序貫加強(qiáng)接種誘導(dǎo)的IgG抗體水平為前者的27倍1。

序貫免疫策略為何可以誘導(dǎo)更好的免疫應(yīng)答？土耳其序貫加強(qiáng)免疫研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)如何？是否還有其他序貫免疫研究？序貫接種的安全性如何？本文將就這些問題作一介紹。

不同疫苗接種策略的概念

疫苗替代：由不同廠家生產(chǎn)的相同技術(shù)路徑的疫苗在固定免疫程序上相互替代。例如常規(guī)免疫程序中使用兩種不同品牌的滅活疫苗。

加強(qiáng)免疫：使用同一款疫苗，在常規(guī)免疫完成后加強(qiáng)接種。例如接種完成2劑滅活疫苗后，接種第3劑進(jìn)行加強(qiáng)免疫。

序貫免疫：不同技術(shù)路徑疫苗的間隔接種，包括基礎(chǔ)免疫序貫和加強(qiáng)免疫序貫。例如完成2劑滅活疫苗接種后，接種1劑mRNA疫苗作為加強(qiáng)。

目前全球獲批的不同類型疫苗各有特點，例如滅活疫苗和亞單位疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答較弱，而腺病毒載體疫苗雖然可誘導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答，但中和抗體水平應(yīng)答較低2。而mRNA疫苗既可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液免疫，又可以激活多表位T細(xì)胞免疫3。使用不同技術(shù)路徑的疫苗序貫接種有望通過不同機(jī)制之間的互補(bǔ)，增加免疫反應(yīng)的強(qiáng)度、廣度和持久性，帶來更全面和強(qiáng)效的保護(hù)。

為應(yīng)對疫苗供應(yīng)波動和特定不良反應(yīng)引起的接種策略變化，歐洲在今年較早時開展的異源接種研究主要關(guān)注了1劑腺病毒載體疫苗后序貫1劑mRNA疫苗的方案。這些研究為序貫接種方式的潛在互補(bǔ)作用提供了較直觀的證據(jù)。

例如英國隨機(jī)對照臨床試COV研究4顯示，接種第1劑ChAdOx1S（ChAd）或BNT162b2（BNT）疫苗后28天，兩種疫苗均誘導(dǎo)了初始免疫，ChAd疫苗組細(xì)胞應(yīng)答水平較高，mRNA疫苗組體液應(yīng)答水平較高。在接種第2劑后28天，ChAdChAd組細(xì)胞應(yīng)答水平未進(jìn)一步升高，ChAdBNT序貫組細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答水平均明顯升高，較其他組更有優(yōu)勢。

由于存在潛在互補(bǔ)機(jī)制，與同源免疫相比，異源序貫接種方案可誘導(dǎo)更強(qiáng)的體液免疫和細(xì)胞免疫。其他在初始2劑時使用不同疫苗的研究57也得出了類似的結(jié)果。

真實世界研究：2劑滅活疫苗后使用mRNA疫苗序貫加強(qiáng)免疫可高效激活免疫應(yīng)答

在完成2劑滅活疫苗初始免疫后一段時間再使用異源疫苗進(jìn)行加強(qiáng)接種的方案更符合我國現(xiàn)狀。從原理上而言，滅活疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)以體液免疫為主，而mRNA疫苗則能同時強(qiáng)效激活體液免疫和T細(xì)胞免疫3，4，8，因此有望在滅活疫苗的基礎(chǔ)上提供高效的加強(qiáng)免疫效果。

最近發(fā)表的土耳其研究1首次為上述理論上的優(yōu)勢提供了初步研究證據(jù)。

該研究納入45名已完成2劑滅活疫苗接種的Yeditepe大學(xué)醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員。

首先在第2劑接種后1個月時檢測抗體水平（2IVV組）。

然后在第2劑滅活疫苗接種后6個月左右，分為2組接種不同路徑的疫苗進(jìn)行加強(qiáng)，并再次檢測抗體水平。

18例接種滅活疫苗作為第3劑（3IVV組）

27例接種BNT162b2mRNA疫苗作為第3劑（2IVVBNT組）

此外另納入23名未接種疫苗的醫(yī)護(hù)人員作為對照組。

研究1結(jié)果顯示，2IVVBNT組受試者抗S蛋白受體結(jié)合域（RBD）IgG（IgGS）水平明顯升高。3IVV組抗N蛋白IgG（IgGN）水平較高

這一結(jié)果是符合預(yù)期的。可以預(yù)防感染的中和抗體主要是針對SRBD的抗體9，10，也因此基于蛋白設(shè)計的疫苗均主要誘導(dǎo)針對SRBD抗體。而滅活疫苗使用的原料為經(jīng)滅活處理的全病毒，因此可誘導(dǎo)抗N蛋白抗體。而抗N蛋白抗體本身是一種與中和作用無關(guān)、特異性相對較低的抗體9，10。

在具體數(shù)據(jù)方面，滅活疫苗加強(qiáng)后IgGS水平中位值為947.3aumL，較第2劑接種后升高1.7倍；mRNA疫苗加強(qiáng)后IgGS水平中位值為25538aumL，較第2劑接種后升高46.6倍。加強(qiáng)后兩組之間IgGS中位水平相差27倍1。

既然我們觀察到滅活mRNA疫苗序貫接種可以強(qiáng)效誘導(dǎo)抗體應(yīng)答，那么對細(xì)胞免疫的影響如何呢？這方面目前數(shù)據(jù)有限，一項小樣本病例報告11顯示，2例完成2劑滅活疫苗接種后7個月、血清S蛋白結(jié)合抗體和中和抗體水平已降至基線水平的受試者，在接種1劑LPPSpikemRNA疫苗后抗S特異性體液和T細(xì)胞應(yīng)答水平均明顯升高

雖然目前受試者數(shù)量有限，但上述來自真實世界的研究數(shù)據(jù)均提示滅活mRNA序貫是一種富有前景的免疫策略。今后關(guān)于此類策略的進(jìn)一步研究證據(jù)，包括中和抗體和人群保護(hù)力數(shù)據(jù)值得期待。

除mRNA疫苗以外，可同時誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的腺病毒載體疫苗也是異源加強(qiáng)免疫的候選疫苗之一。最近一項江蘇省疾病預(yù)防控制中心開展的隨機(jī)對照臨床研究12顯示，完成2劑滅活疫苗接種的受試者在36個月后序貫接種1劑Ad5腺病毒載體疫苗，誘導(dǎo)的中和抗體水平明顯高于第3劑使用同種滅活疫苗加強(qiáng)免疫的受試者，為序貫免疫的優(yōu)越性提供了進(jìn)一步證據(jù)

序貫免疫的安全性如何？

總體而言，序貫免疫方案的耐受性良好。前述滅活腺病毒載體疫苗研究中接受序貫免疫的受試者局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率有升高的趨勢COV研究顯示接受序貫免疫的受試者全身不良反應(yīng)發(fā)生率略有升高，但以輕中度為主，導(dǎo)致解熱鎮(zhèn)痛藥使用比例增高，并未導(dǎo)致住院13。也有研究顯示接受腺病毒載體mRNA疫苗序貫接種和接受2劑mRNA疫苗接種的受試者不良事件發(fā)生率無明顯差異14。

總結(jié)與展望

現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示，滅活疫苗mRNA疫苗序貫加強(qiáng)與同源加強(qiáng)免疫相比，可誘導(dǎo)更高效的抗體免疫應(yīng)答。這一效果可能不僅來源于mRNA疫苗本身的強(qiáng)效免疫應(yīng)答作用，還有可能源于不同技術(shù)路線疫苗之間潛在的協(xié)同互補(bǔ)作用。我國目前接種的新冠疫苗以滅活疫苗為主，完成2劑基礎(chǔ)免疫接種后疫苗的有效性隨時間推移不斷下降。滅活疫苗mRNA疫苗序貫加強(qiáng)免疫策略研究數(shù)據(jù)的出爐，不僅為我國當(dāng)前新冠疫苗免疫策略背景下更好地抗擊疫情、爭取盡快恢復(fù)常態(tài)帶來了希望，也為一些現(xiàn)實問題提供了數(shù)據(jù)支持，尤其是對于在高輸入風(fēng)險地點工作的人員，或是由于工作、學(xué)習(xí)、交流需要，要到境外疫情高風(fēng)險地區(qū)或國家的人群，異源序貫加強(qiáng)免疫可能是一種較好的選擇。

目前還有更多研究正在進(jìn)行中，例如香港大學(xué)正在開展的mRNA疫苗滅活疫苗序貫研究等15。期待這些研究結(jié)果為未來免疫策略的調(diào)整和優(yōu)化提供更多支持證據(jù)，幫助我們以更科學(xué)和合理的方法鞏固“免疫長城”，早日回歸常態(tài)。

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委:

為指導(dǎo)醫(yī)院加強(qiáng)自身建設(shè)和管理，促進(jìn)醫(yī)院實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展，更好地滿足人民群眾醫(yī)療服務(wù)需求，我委印發(fā)了《三級醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)（2020年版）》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2020〕26號）（以下簡稱《標(biāo)準(zhǔn)》）。為指導(dǎo)各地充分理解和掌握《標(biāo)準(zhǔn)》，運用《標(biāo)準(zhǔn)》做好醫(yī)院評審工作，指導(dǎo)醫(yī)院利用《標(biāo)準(zhǔn)》加強(qiáng)日常管理，我委組織制定了《三級醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)實施細(xì)則》。現(xiàn)印發(fā)給你們，請你們參照執(zhí)行。

《細(xì)則》是評審標(biāo)準(zhǔn)配套文件，是各地開展醫(yī)院評審工作和醫(yī)院加強(qiáng)自身管理的重要依據(jù)，各省級衛(wèi)生健康行政部門可根據(jù)當(dāng)前工作重點，結(jié)合本地特點，遵循“標(biāo)準(zhǔn)只升不降，內(nèi)容只增不減”的原則，對《細(xì)則》進(jìn)行調(diào)整，報我委備案后施行。

《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)〈三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)實施細(xì)則（2011年版）〉的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)管發(fā)〔2011〕148號）、《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)心血管病等三級專科醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)（2011年版）實施細(xì)則的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)管發(fā)〔2012〕67號）、《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)三級腫瘤醫(yī)院、三級眼科醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)（2011年版）實施細(xì)則的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)管發(fā)〔2012〕144號）自本通知印發(fā)之日起廢止。

《三級醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)（2020年版）實施細(xì)則》解讀

一、為什么要制定實施細(xì)則？

為指導(dǎo)各地做好醫(yī)院評審工作，根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理條例》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)評審辦法》和《醫(yī)院評審暫行辦法》，我委于2020年制定發(fā)布了《三級醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)（2020年版）》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2020〕26號）（以下簡稱《標(biāo)準(zhǔn)》）。《標(biāo)準(zhǔn)》頒布實施后，在指導(dǎo)各地加強(qiáng)評審標(biāo)準(zhǔn)管理、規(guī)范評審行為、引導(dǎo)醫(yī)院加強(qiáng)自我管理等方面發(fā)揮了重要作用。為指導(dǎo)各地充分理解、掌握《標(biāo)準(zhǔn)》，運用《標(biāo)準(zhǔn)》開展醫(yī)院評審工作，指導(dǎo)醫(yī)院利用《標(biāo)準(zhǔn)》加強(qiáng)日常管理，我委組織制定了《三級醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)（2020年版）實施細(xì)則》（以下簡稱《細(xì)則》），供各地在評審工作中參照使用。

二、《細(xì)則》的主要內(nèi)容？

《細(xì)則》是對《標(biāo)準(zhǔn)》的解讀和細(xì)化。一是明確了評審結(jié)果判定要求。明確各等次總得分要求和第二部分得分要求由各省（區(qū)、市）衛(wèi)生健康行政部門確定，并規(guī)定了第三部分的最低得分比例。二是對《標(biāo)準(zhǔn)》的使用方法進(jìn)行說明。要求省級衛(wèi)生健康行政部門在評審前向有關(guān)部門和社會公開征詢參評醫(yī)院是否存在違反前置條件的情況。明確了第二部分的指標(biāo)選擇原則、數(shù)據(jù)采集原則、評分規(guī)則、數(shù)據(jù)核查原則，為各地評審工作提供基本遵循。三是對《標(biāo)準(zhǔn)》現(xiàn)場檢查部分的183條標(biāo)準(zhǔn)逐條進(jìn)行概述和解讀，便于各級衛(wèi)生健康行政部門和醫(yī)院理解和掌握。對標(biāo)準(zhǔn)逐條拆分和細(xì)化，提升評審工作精細(xì)化程度。同時，針對每條標(biāo)準(zhǔn)提出了現(xiàn)場評審方法建議，為各地開展現(xiàn)場評審提供指導(dǎo)。

三、如何使用《細(xì)則》？

各省級衛(wèi)生健康行政部門要參照《細(xì)則》，結(jié)合工作實際和本地特點，盡快制定本省（區(qū)、市）的評審標(biāo)準(zhǔn)實施細(xì)則，報我委備案后施行。醫(yī)院要將《細(xì)則》作為加強(qiáng)內(nèi)部管理的重要工具，運用《細(xì)則》指導(dǎo)醫(yī)院的建設(shè)發(fā)展，明確目標(biāo)和方向，強(qiáng)化日常管理，并在全院范圍內(nèi)開展學(xué)習(xí)和培訓(xùn)工作，確保醫(yī)務(wù)人員充分理解和掌握《細(xì)則》，為醫(yī)院實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展提供有力支撐。同時，做好相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、分析、評價和利用，按照有關(guān)部門的要求報送相關(guān)數(shù)據(jù)信息。各衛(wèi)生行業(yè)組織和各級各專業(yè)質(zhì)控組織要認(rèn)真學(xué)習(xí)掌握《細(xì)則》，充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，加強(qiáng)培訓(xùn)指導(dǎo)，為醫(yī)院評審工作提供專業(yè)技術(shù)支持。