最終診斷 573.拔牙也是會死人的

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570，571改了，571等明天解禁

國產(chǎn)疫苗

在所有國產(chǎn)新冠疫苗中，國藥與科興應該是接種人數(shù)最多的，也是授權(quán)使用國家最多的。關于這兩個疫苗的有效性、安全性是大家最關注的——畢竟國人接種到這兩個疫苗的可能性最高。相比之下，國藥又是保密工作做得最好的，除了曾經(jīng)在媒體上公布過總體保護效力79.3，中重癥保護效力99.5外，全無三期臨床試驗音訊。不過4月29日WHO專門花了一天時間評估國藥與科興疫苗是否符合WHO的新冠疫苗緊急授權(quán)標準。如今國藥在該會議上展示的有效性安全性數(shù)據(jù)也已在WHO網(wǎng)站上公開，我們不妨為這最神秘新冠疫苗揭一下面紗。

莫混淆了不同目的的試驗結(jié)果

做出一個疫苗并非易事，其中完成疫苗的有效性、安全性的驗證也是一個大工程。光臨床試驗的結(jié)果都會涉及到不同“類別”。在大家跟蹤新冠疫苗的研發(fā)進展中，一些資訊內(nèi)容不幸沒有把不同類別的結(jié)果解釋清楚，最常見如把抗體轉(zhuǎn)陽率誤解成有效性。此類誤讀很容易混淆視聽。WHO的國藥評估報告在這點上就做得很好，第一個數(shù)據(jù)總結(jié)就是把不同目的的試驗與對應數(shù)據(jù)量分門別類展示了出來。

看上面這個圖，三大類臨床試驗數(shù)據(jù)，安全性、免疫原性與有效性，清楚分類，對應的人數(shù)也按60歲以下年輕人與60歲以上老人寫得明明白白。注意，這些都是接種疫苗的人，接種安慰劑的人沒算在里面。

我們先說免疫原性，這也就是我們經(jīng)常看到的抗體轉(zhuǎn)陽率、中和抗體滴度一類的結(jié)果。這是審查疫苗是否引起人體免疫反應以及誘發(fā)的免疫反應強度有多大的。要注意的是，對于一個疫苗而言，免疫原性好，比如抗體轉(zhuǎn)陽率100、誘發(fā)抗體滴度高等，是疫苗有效的必要條件，而非充分條件。就是說，一個連免疫反應都激活不了的疫苗，肯定沒戲。但僅憑產(chǎn)生了免疫反應，我們不能直接推斷疫苗一定有效。另外要注意的是，免疫原性一般是用健康志愿者血樣在實驗室里測得的。所以涉及人數(shù)比較少，也往往不會有基礎疾病的人。像國藥總共只有2890人的免疫原性數(shù)據(jù)，60歲以上是289人。

如果說免疫原性會是人數(shù)最少的，那么人數(shù)最多的一般是安全性。即便是來自同一個三期臨床試驗，安全性數(shù)據(jù)的涉及人數(shù)也會高于有效性，為什么呢？因為疫苗有效性主要是從第二針接種完兩周開始算起，安全性從入組打針后就開始了。志愿者入組有先后，來的遲的，可能分析數(shù)據(jù)時都還不能放到計算有效性的組里，自然造成安全性數(shù)據(jù)人數(shù)比有效性多。

不過這也是有好處的。畢竟一個疫苗最基本的是要安全，這方面數(shù)據(jù)多多益善。國藥的安全性數(shù)據(jù)有多少人呢？16671人，這個總?cè)藬?shù)還可以，畢竟像Moderna的三期臨床試驗三萬人，一半是接種疫苗，也就15000左右的數(shù)據(jù)量。但很遺憾的是，老年人只有546人，非常少。

用來分析有效性的人是多少呢？13765人，60歲以上老年人也只有209人。注意，這里分析的有效性是指疫苗真真正正降低了多大的感染風險。這才是我們關心的有效性，千萬不要被一些人用抗體轉(zhuǎn)陽率之類的數(shù)據(jù)給混淆了。

國藥有效性到底如何？

國藥實際上有兩個不同的疫苗，一個是國藥北京，一個是國藥武漢。不同的疫苗有效性安全性都要分別評估。之前在媒體上報道過的有效性，國藥北京是79.3，國藥武漢是72.5。然后中重癥保護效力分別是99.5與100。

WHO這次評估的只是國藥北京，有效性數(shù)據(jù)來自臨床試驗注冊號COVIV02NCT04510207的三期臨床試驗，試驗點包括阿聯(lián)酋、巴林、埃及與約旦，總?cè)虢M人數(shù)是45000人。但要注意的是這個試驗同時有國藥北京與國藥武漢。WHO應該是只評估了國藥北京的數(shù)據(jù)。

國藥北京結(jié)果如何呢？下面這張表一清二楚。

像之前說的，接種疫苗的有13765人，對應了同等人數(shù)的安慰劑組。這些人平均已經(jīng)跟蹤了112天。如果看所有確診新冠病例，那么在疫苗組有21例，安慰劑組是95例，有效性計算下來是78.1，置信區(qū)間是64.986.3。

置信區(qū)間在以前的文章里略有提及，由于這真是非常重要但又被各種疫苗有效性報道忽視的一點，這里再說一遍。國藥這次做試驗是78.1的有效性，這個有效性能重復嗎？再做一次會是這個數(shù)字嗎？置信區(qū)間可以理解為重復無數(shù)次這樣的臨床試驗，絕大部分的結(jié)果會在這個范圍內(nèi)，對國藥來說，就是64.9到86.3。這個數(shù)據(jù)可以告訴我們國藥的78.1有效性有多可靠。

這是所有新冠病例，那么對重癥保護效果如何呢？試驗里分了兩類重癥，一類是需要住院，另一類更嚴重，具體標準沒說，個人猜測區(qū)別大概在于是否需要吸氧。對于住院病例，打了國藥的有3例，打了安慰劑的是14例，對應下來有效性78.7，置信區(qū)間2693.9。從置信區(qū)間的范圍大家也能看出來，重癥上由于病例少，評估的誤差范圍很大。對于更嚴重的病例，那么只有兩例在安慰劑組。要注意的是，由于這個實在太少，是沒法單獨評估有效性的，所以不能說100防護最重癥。

總的來說，國藥的總體有效性還是不錯的。不過由于試驗本身的原因，在重癥保護上數(shù)據(jù)量有限，不能下太多結(jié)論。至于之前在媒體上公布的79.3總體有效性，99.5中重癥保護效力，或許是當時數(shù)據(jù)如此，如今隨著時間推移有了更新，亦或者有些人有別的獨到算法吧。

國藥的有效性安全性有普適性嗎？

除了總體的有效性、重癥保護效力，其實我們更應該關心的是，這些有效性以及安全性數(shù)據(jù)能否推及到所有人群。

比如，萬一我有基礎疾病，這個疫苗對我還有效嗎？還安全嗎？如果我年紀大，這個疫苗還能用嗎？

這也是為什么很多疫苗在做三期臨床試驗時，強調(diào)招募的受試者要多樣。要知道，感染新冠后最危險的就是老年人以及有基礎疾病的人。臨床試驗里有這些人參與，并獲取相關的有效性、安全性數(shù)據(jù)非常重要。

在這一點上，之前科興公布的巴西三期臨床試驗結(jié)果就有很大缺陷，只有400多位60歲以上老人，沒法判斷在這一年齡段的有效性安全性。當然，這是科興決定招募醫(yī)務工作人員做試驗的必然結(jié)果。

很遺憾，國藥在這一點上也沒有任何改善。60歲以上接種疫苗的只有209人，對應206人的安慰劑組，這415人沒有一例新冠，自然也無法評估有效性。

在基礎疾病上，只分列了高血壓、糖尿病與肥胖。除了肥胖有三千多名志愿者接種疫苗，對應了80.7的有效性，其余兩個基礎疾病因為人數(shù)少，也沒法分析。

總體說來，目前的臨床試驗數(shù)據(jù)無法說明國藥在老年人與基礎疾病患者中安全有效。另外比較讓人吃驚的是，國藥的入組志愿者中，女性竟然只占15左右（13765名疫苗接種者中只有2167名女性）。雖然中東地區(qū)的習俗或許是招募女性受試者的一大阻力，但真的需要考慮到其它地方做試驗來補救這一點。咱總不至于就是為一幫年輕小伙子研發(fā)疫苗吧？

其它數(shù)據(jù)與未竟之事

在臨床試驗里國藥的安全性還是不錯的，雖然WHO未就此列表詳述，但也提供了一些總結(jié)。比如常見不良反應都比較輕微，主要是注射點疼痛、頭痛與疲勞。嚴重不良反應的總數(shù)在疫苗組與安慰劑組間沒明顯區(qū)別。

不過畢竟國藥入組人數(shù)里少了老人與基礎疾病患者，這些缺點大大限制了“安全性好”這個標簽的實際意義。

國藥也在通過其它研究盡量彌補。比如在中國，60歲以上老年人已經(jīng)接種有110萬劑國藥疫苗，有45例被認為與疫苗相關的不良反應。按這個數(shù)據(jù)看60歲以上老人的安全性仍然不錯。不過要注意的是這種上市后追蹤受所在地藥物安全追蹤系統(tǒng)完善程度影響很大，如果是被動依賴接種人上報的方式，也容易有漏報。WHO文件中并無太多詳情，出于對接種人負責的態(tài)度，國藥有必要對這類研究做更詳盡披露。

另外，根據(jù)巴林的一個上市后新冠病例收集數(shù)據(jù)（下表），國藥在60歲以上的有效性有91，與同一數(shù)據(jù)來源的所有成人效力數(shù)值90類似。不過這項研究人數(shù)非常少，也沒有太多細節(jié)，只說了是同一時間段里巴林國家健康系統(tǒng)里的PCR檢測結(jié)果。里面成年人不到8000人（似乎這是包括老年人的，因為表格中只說了18歲以上），卻有2400多例新冠陽性，如此高的陽性檢測率，實在讓人懷疑其數(shù)據(jù)篩選過程。60歲以上老人也不到800人。

用此類真實世界檢測報告來計算疫苗有效性時，必須考慮是否存在疫苗接種人比較少做檢測的可能。一個接種過疫苗的人，即便感染了有癥狀，也可能會覺得自己不可能得新冠，不做檢測。所以這類研究都是要定下非常細致的數(shù)據(jù)選取標準，也往往要很大的原始數(shù)據(jù)量。WHO僅公布這一張表格，可以說是毫無說服力。

除了老年人、基礎疾病患者的數(shù)據(jù)缺失，我們也不知道國藥對于不斷涌現(xiàn)的突變病毒株是否還能有效。WHO應該是引用了之前在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的國藥、科興血清中和實驗結(jié)果，只說了對南非突變株中和能力下降。這方面肯定以后還需要更多研究。

一些明顯的證據(jù)缺失WHO專門總結(jié)了一頁幻燈片，包括國藥對重癥保護力如何，保護時效能有多久，是否對孕婦安全，是否對老年人以及有基礎疾病的人安全有效。這些從我們上述的分析也不難看出，都是非常有道理的。另外還專門提了現(xiàn)在的上市后安全性跟蹤數(shù)據(jù)還不夠。

基于已有的有效性安全性數(shù)據(jù)，以及這種種證據(jù)“缺憾”，WHO也給出了幾個有效性安全性的整體評價，就是下面這個表格。

簡單說來就是，對于1859歲的人，防護新冠的有效性目前證據(jù)充分（非常有信心），安全性證據(jù)也還可以（比較有信心）。但對于年齡超過60歲的老年人里的有效性就信心比較低了。至于在老年人中的安全性，有基礎疾病的人里的有效性與安全性，那是信心非常低了。這些評價可以說是完全依照現(xiàn)有證據(jù)，無論是讓國人聽了舒服的地方，還是不舒服的部分，都算客觀公允。

現(xiàn)在全球新冠疫情嚴重，國藥作為一個可以防護新冠的疫苗，當然可以也應當作為全球抗疫的重要工具。

但回顧這個疫苗之前的種種宣傳與如今才勉強公開的數(shù)據(jù)，不免讓人五味雜陳。從把97抗體轉(zhuǎn)陽率高說成是有效性，再到緊急授權(quán)接種幾百萬人無一人感染因此100有效，此類荒謬的言辭竟出自藥企本身，實在讓人汗顏。上市之后仍遲遲不公開三期臨床試驗數(shù)據(jù)。如今一看，無論老年人還是基礎疾病患者都招募嚴重不足。之前說的99.5的重癥防護作用也是無跡可尋。

當然，任何臨床試驗都不可能面面俱到，出現(xiàn)差強人意的結(jié)果也是常事。但就像人可以窮，可志氣不能短，藥企也是一樣。你可以試驗失敗——這在高風險的新藥研發(fā)行業(yè)也是正常的，但不能沒志氣，藥企的志氣不光是敢于嘗試的魄力，還有公開透明的勇氣與客觀敘事的決心。

中國的醫(yī)藥行業(yè)還很年輕，要改進的地方還很多，但能改進的前提是我們自己先把標準提上去，不能一看是自己的娃，考個60分也當100分夸。所幸，現(xiàn)在國藥也安排了很多后續(xù)試驗與追蹤，包括在秘魯、阿根廷的三期臨床試驗，這些或許能證明國藥疫苗是否對盛行南美的巴西突變株有效。還有在中國也定下了更多老年人與基礎疾病患者的安全性跟蹤——不光有被動收集數(shù)據(jù)的，還有主動跟蹤接種人的，這應該也能解決關于安全性方面的一些疑慮。

希望包括國藥、科興在內(nèi)的所有中國疫苗，都能以更公開透明、嚴謹求實的姿態(tài)，走進國人的接種計劃，也走到國際抗疫的第一線！