最終診斷 486.困惑

（這是為寫市西線找的其中一篇文獻，挺有意思的）

球孢子菌是一種Ⅱ類真菌，包含兩個種，即粗球孢子菌和波薩達(dá)斯球孢子菌，主要由人吸入肺部感染致病，嚴(yán)重者可播散感染而致死。

流行病學(xué)顯示，球孢子菌病主要流行于美國西南部與中美洲和南美洲部分地區(qū)。一般認(rèn)為，球孢子菌為域外真菌，疫區(qū)外發(fā)現(xiàn)該菌感染主要考慮為輸入性。中國地區(qū)球孢子菌病報道較少，臨床工作者對該病認(rèn)知程度普遍較低，誤診漏診率高。

１、球孢子菌生態(tài)學(xué)特征

球孢子菌包括和兩種。最初認(rèn)為只存在于加利福尼亞，而分布地域更為廣泛。最新研究顯示，這兩個種地理分布重疊，臨床致病特征相同。

球孢子菌生存于干旱或半干旱地域，尤其沙漠或戈壁環(huán)境，是典型雙相真菌。在土壤中，該菌為有隔膜的分枝狀菌絲。土壤干燥時，菌絲可發(fā)育分節(jié)孢子，進而分裂成單個關(guān)節(jié)孢子在空氣中傳播。

研究土質(zhì)、氣候、降水、溫度、土壤值及土壤電解質(zhì)等因素對球孢子菌生長影響，顯示溫度和降水為最關(guān)鍵因素，其適宜的生長環(huán)境為堿性砂土、年平均氣溫０５～２４４℃、年平均降水量５～５０及距地表深度１０～３０等。

球孢子菌可伴塵土隨風(fēng)播散至數(shù)百千米外的非疫區(qū)，沙塵暴等物理運動可促進該菌播散。

發(fā)現(xiàn)球孢子菌可在海水中生存６周以上，亦有寬吻海豚和海獅感染的報道，說明海水可為該菌自然貯存庫。

值得關(guān)注的是，認(rèn)為球孢子菌可寄生于在蝙蝠、海貍、犰狳等非嚙齒動物，亦可在土撥鼠、蚱蜢鼠、囊鼠、地松鼠及鹿鼠等嚙齒動物洞穴周圍土壤中分離，或感染水獺、袋鼠、雞、馬等，這些均提示動物可能是球孢子菌潛在傳播媒介。

２、世界球孢子菌病流行病學(xué)

球孢子菌吸入性感染最常見，其少見感染方式為接受被感染者的移植器官、皮膚接種感染、接觸被污染物品或土壤。

既往報道塵土接觸及揚塵環(huán)境可增加球孢子菌感染概率，其曾在士兵、考古人員、農(nóng)場人員、地震區(qū)域及沙塵暴區(qū)域人員暴發(fā)流行。

球孢子菌病主要存在于美國西南部，尤其是加利福尼亞與亞利桑那州（占９５％），其次為內(nèi)華達(dá)、新墨西哥及猶他州（占１％～２％），再次為得克薩斯和華盛頓州等。

美國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)顯示，每年約萬余人感染，１９９０年—２０１６年球孢子菌病年均死亡人數(shù)約２００人，２０１１年報道病例歷史最高有２２６萬余人，２０１７年有１４３萬余病例報道。

球孢子菌病亦流行于墨西哥北部、巴拿馬、巴西、委內(nèi)瑞拉和阿根廷等國，歐、亞、非洲非流行區(qū)存在散在輸入性病例報道，亦存在動物感染報道。

美國華盛頓州于２０１０年后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)本土源性球孢子菌感染病例報道，系統(tǒng)進化分析為新的進化分支，提示菌株可生存于非傳統(tǒng)疫區(qū)，提示球孢子菌存在較強環(huán)境適應(yīng)性及可能地理遷移。

基于流行病學(xué)動態(tài)分析與地理環(huán)境相關(guān)性研究，研究認(rèn)為球孢子菌存在生物學(xué)遷移，即北美漸擴散至中美、南美等地。

球孢子菌的遷移可受風(fēng)沙、大氣、動物及人類活動等影響，其流行病學(xué)影響因素多而復(fù)雜，目前尚不清楚。提示球孢子菌存在向更廣的地理空間遷移的可能。

另外，隨著時間的積累，球孢子菌是否可向同緯度的自然條件適宜的東半球地域（包括中國）遷移，值得持續(xù)關(guān)注與探究。

3、中國球孢子菌病病例回顧及流行病學(xué)回顧分析中國地區(qū)球孢子菌病報道，并甄別診斷證據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)，至少滿足以下４項證據(jù)中的一條：①組織病理診斷，需要有典型球囊及內(nèi)孢子；②真菌培養(yǎng)，要具備典型棉花樣菌落及鏡下關(guān)節(jié)菌絲特征；③免疫學(xué)檢查，球孢子菌素試驗強陽性；④分子鑒定：聚合酶鏈反，等測序分析或基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜儀。

鑒此，診斷證據(jù)不充分的未予納入。

檢索文獻，自１９５８年至２０１９年８月，共報道４３例球孢子菌病病例，本文納入３６例。

３１、輸入性病例

診斷證據(jù)充分的輸入性病例共１５例，其中近１０年報道１０例。

１９５８年，甘蒂報道中國第１例明確診斷的球孢子菌病，研究者進行真菌培養(yǎng)、組織病理檢查及動物實驗全面證實為球孢子菌感染。

該患者為美籍華人且曾赴美國亞利桑那州及加利福尼亞州等，可認(rèn)為其為輸入性感染。

此后輸入性病例報道日漸增多，并被陸續(xù)報道。２０１７年國內(nèi)首次分離并用分子鑒定確診１例所致肺球孢子菌病。

輸入性病例地理分布情況提示，主要集中于經(jīng)濟相對發(fā)達(dá)地區(qū)，可能赴美國等疫區(qū)的機會較多而增加感染風(fēng)險。

３２、可疑本土感染病例部分病例報道未有明確疫區(qū)旅行史，共１６例球孢子菌病例被初步確定為國內(nèi)感染可疑病例。

１９６３年，穆瑞五報道１例球孢子菌感染病例，研究者通過組織病理、真菌培養(yǎng)及動物實驗證實為球孢子菌，該患者為半農(nóng)半商者，無疫區(qū)旅行史，患者在甘肅蘭州起病，此為第１例最為可疑的本土感染患者。

２０１０年，連寧芳報道了８例２００４—２００８年間診斷的球孢子菌病，均為病理證實，患者以青年男性為主，均無出國或疫區(qū)旅行記錄，發(fā)病地點為福建地區(qū)。

報道２００７年１例１４歲男孩于海南潛水時嗆水后繼發(fā)咳嗽及發(fā)熱等癥狀，后診斷肺球孢子菌病。余報道病例可存在真菌感染風(fēng)險因素，如應(yīng)用免疫抑制劑、xidu及等。

可疑本土病例地理分布情況提示，同輸入性病例地理分布對比，經(jīng)濟欠發(fā)達(dá)地區(qū)的報道病例較多。

作者曾著重分析我國gansu和fu奸等發(fā)病地域的地理環(huán)境、生態(tài)學(xué)及氣象學(xué)因素，提示某些區(qū)域可能具備球孢子菌的生存條件。

３３、未明確分類的確診病例５例球孢子菌報道中旅行史信息缺失，報道者對患者信息問診或記錄不完整，未能予準(zhǔn)確分類。

其中３例報道值得關(guān)注：梁翠華于２００９年報道１例球孢子菌腦膜炎患者，該患者為張家港地區(qū)建筑工人，該患者去國外疫區(qū)可能性較小，而其接觸泥土、沙塵等的機會更多。

歐陽文獻于２００８年報道１例嬰兒播散性球孢子菌病例，患兒４個月大時患病，１個月后死亡，尸檢后組織病理診斷為該病。

該病例亦缺少旅行史信息，基于生活常識，該患兒疫區(qū)旅行史亦可能性較小。

報道１位集裝箱裝卸工人在用掃帚清掃來自米國的集裝箱后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽及皮疹，后病理診斷為球孢子菌病，有較大輸入性感染可能。

３４、有待商榷的病例童競亞和吳宣成分別于１９８５年前后報道厭酷球孢子菌及球孢子菌病，后１９９１年該菌被吳紹熙和等重新鑒定為伊蒙菌，所致疾病確定為不育大孢子菌病，故此２例病例報道應(yīng)在此得以糾正。

２０１６年王春寶等報道球孢子菌病病例，病理圖片及描述為球囊內(nèi)中空淡染、孢子大小４～６０μ、壁較厚且周圍有２～７μ嗜酸性放射暈等，根據(jù)此病理特點不能確診為球孢子菌，更傾向伊蒙菌引起的不育大孢子菌病可能。

傅信祥等于１９８８年報道１例系統(tǒng)性球孢子菌病，患者為紡織工人，反復(fù)間斷發(fā)熱３年，無疫區(qū)旅行史，組織病理發(fā)現(xiàn)“球形真菌孢子體”，但未提及內(nèi)孢子等細(xì)節(jié)，且患者經(jīng)酮康唑治療３個月痊愈，不能確證此為球孢子菌感染。

此外，余碧蕓報道原發(fā)性球孢子菌病，肺組織病理內(nèi)見到厚莢膜真菌，未從病理圖片見到典型結(jié)構(gòu)；

李永平等報道球孢子菌感染角膜，角膜病理可見球囊結(jié)構(gòu)及菌絲，未見內(nèi)孢子，而球孢子菌的菌絲相于人體組織極少見到，此兩病例亦不能除外不育大孢子菌病等。

余病例在此未述，若診斷信息不能確證的病例，均有待商榷。

４、中國可疑本土球孢子菌病初步探析

作者曾在２０１６年總結(jié)分析國內(nèi)可疑本土球孢子菌病，基于目前理論依據(jù)，做如下探析：

運輸?shù)任锪髅浇樗路且邊^(qū)人群直接感染。球孢子菌可存在于塵土等，受污染的貨物或物品可運輸至非疫區(qū)，非疫區(qū)人群可吸入致病。

riben曾報道，受球孢子菌污染的美國棉花可使日本紡織工人致病，以及所報道，港口工人打掃美國運輸船后吸入揚塵而致病，這些病例均支持污染物所致非疫區(qū)人群感染可能性。

但部分病例不支持國際貨運攜帶污染物入境后感染，尤其是１９６３年穆瑞五報道的病例。１９６３年我國處于美國等的全面封鎖下，我國同北美疫區(qū)存在國際貨運及人員往來等可能性較小。

生存條件。

我國和米國處于同緯度，兩國的一些基本地理環(huán)境存在相似性。

我國國土面積跨度大，存在干旱與半干旱地域，某些地域如福建某些區(qū)域，尤其是gansu地區(qū)，可能存在球孢子菌的適宜生存條件，加上球孢子菌的較強適應(yīng)能力，使其可能存在于自然界。

可生存，尚不能擴散。

球孢子菌在自然界的生長周期主要分為兩個階段，即菌絲形成期和關(guān)節(jié)孢子形成期。雨水充沛及土壤濕度大時，球孢子菌可以菌絲態(tài)生長，而土壤漸干燥時，菌絲可停止生長而轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)節(jié)孢子，從而隨風(fēng)塵播散。

在自然界中，該菌生長周期取決于溫度、濕度及土質(zhì)等多重因素，同疫區(qū)完全契合的自然條件尚不存在，尤其是年降水量較疫區(qū)大，干旱環(huán)境相對不足，致使該菌關(guān)節(jié)孢子期形成受限，此可能為大規(guī)模傳播的限制因素。

基于科學(xué)的探索性，我們提出球孢子菌“真菌遷移－環(huán)境適應(yīng)－偶然致病”假說。

即：球孢子菌借人員、貨物、動物、沙塵、海水等媒介遷移入我國自然環(huán)境，由于其適應(yīng)性很強，可在部分地域的環(huán)境中長期生存，但由于降水、溫度及土質(zhì)等條件的不完美匹配，不能形成疫區(qū)的典型干旱環(huán)境，進而不能形成大量關(guān)節(jié)孢子而傳播，僅在某些偶然條件下可被吸入而致病。

須進一步說明，本假說是基于有限的理論探析而得，尚無直接證據(jù)，有待將來從自然界分離菌種以確證。

然而，自然界分離球孢子菌難度較大，即使在美國疫區(qū)的高風(fēng)險土壤中分離該菌的陽性率仍偏低。

鑒此，球孢子菌到底是否存在于中國環(huán)境中，該假說是否成立尚待未來流行病學(xué)觀察及直接獲取真菌學(xué)證據(jù)。

５、小結(jié)

本文回顧分析中國地區(qū)６０余年來球孢子菌病病例報道，得出以下結(jié)論：

中國地區(qū)輸入性球孢子菌病例正逐年增多，呈明顯上升趨勢，尤其赴疫區(qū)留學(xué)或工作人群的感染風(fēng)險較大，值得提高警惕。

中國存在可疑本土源性球孢子菌感染，非疫區(qū)發(fā)病更增加該病的診斷難度，雖尚無直接證據(jù)，但基于目前病例報道探析存在此可能性。本文提出中國可能存在球孢子菌的假說，雖尚無直接證據(jù)，亦需謹(jǐn)慎對待。

部分報道病例有待商榷：國內(nèi)大多單位無條件進行球孢子菌病培養(yǎng)鑒定、分子診斷及免疫學(xué)診斷，主要依靠組織病理診斷，且部分報道病例未提供典型組織病理證據(jù)，存在誤診可能。

此外，部分病例未提供球孢子菌病患者旅行史等關(guān)鍵信息，提示對該病的流行病學(xué)缺乏認(rèn)知。

綜上所述，球孢子菌病的臨床診斷、病例報道及雜志審稿應(yīng)更加嚴(yán)謹(jǐn)，盡量避免誤診誤報及信息缺失。我們應(yīng)對球孢子菌病提高警惕，以更審慎的態(tài)度探究本土源性感染的可能。

請：m.99mk