我真不是醫(yī)二代 745.破綻

明天12點(diǎn)

肺癌腦轉(zhuǎn)移（

Ms）與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。傳統(tǒng)的治療模式側(cè)重于獲得局部控制，但生存效益有限。在過去的十年中，免疫系統(tǒng)已經(jīng)成為癌癥的一個強(qiáng)有力的預(yù)后和治療靶點(diǎn)，使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展。以程序性細(xì)胞死亡1（PD1）及程序性死亡配體1（PDL1）為靶點(diǎn)的藥物已在多種癌癥亞型中顯示出效果。抗PD1藥物pem

olizumab在治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）相關(guān)的

M方面非常有效。在某些情況下，免疫治療的持久反應(yīng)改變了治療NSCLC的治療模式。盡管這些免疫療法的結(jié)果，僅在一小部分患者中顯示出療效，這就強(qiáng)調(diào)需要優(yōu)化反應(yīng)預(yù)測因子并確定新的治療靶點(diǎn)。

隨著以PDL1PD1為靶點(diǎn)的藥物獲得成功，人們越來越關(guān)注替代性共抑制受體作為治療靶點(diǎn)，如T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白受體3（TIM3）和淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG3）。這些受體的上調(diào)最初是在慢性病毒感染模型中觀察到的，反映了T細(xì)胞在持續(xù)T細(xì)胞刺激下的活化和功能失調(diào)。這些“耗盡”的T細(xì)胞執(zhí)行細(xì)胞毒性效應(yīng)器的能力降低，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)。

在肺腫瘤中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）中免疫抑制受體的共表達(dá)也可以解釋為持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)性的指標(biāo)。我們團(tuán)隊(duì)的空間分辨和單細(xì)胞分析證明，在肺癌中共表達(dá)PD1、LAG3和TIM3的TIL中，活化標(biāo)記物的顯著表達(dá)，支持它們可能仍然發(fā)揮抗腫瘤功能。因此，恢復(fù)效應(yīng)功能和記憶狀態(tài)對于增強(qiáng)抗腫瘤免疫具有重大意義。

系統(tǒng)發(fā)育基因組分析表明，

Ms相對于匹配的原發(fā)腫瘤具有明顯的體細(xì)胞遺傳學(xué)改變，支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)疾病的生物學(xué)差異和選擇性顱內(nèi)靶向治療的機(jī)會。

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性的有效藥物，但腫瘤免疫微環(huán)境的基本要素，包括

M中適應(yīng)性免疫標(biāo)記物的組成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我們使用多重定量免疫熒光（QIF）組織分析來評估肺癌相關(guān)

M和原發(fā)性腫瘤中主要TIL亞群的差異表達(dá)、功能特征和臨床意義。

我們還使用QIF測量了PDL1，用于腫瘤和間質(zhì)室的局部測量。與腫瘤區(qū)室相比，間質(zhì)區(qū)室中PDL1表達(dá)顯著降低（比例評分p，QIFp），但區(qū)室之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。

在原發(fā)性肺腫瘤中，CD4表達(dá)（r）和CD8表達(dá)（r）與PDL1呈正相關(guān)（在線補(bǔ)充圖1B）。在

Ms中未觀察到這些相關(guān)性（在線補(bǔ)充圖1C）。在原發(fā)性肺腫瘤和

M中，F(xiàn)OXP3與PDL1的相關(guān)性相似（FOXP3:r在肺中，r在

M中）。

通過TPS和QIF測量，在原發(fā)性肺腫瘤和

M之間觀察到類似的腫瘤PDL1表達(dá)（圖1C和在線補(bǔ)充圖2A和3A）。在配對樣本子集中也發(fā)現(xiàn)了類似的趨勢。

與原發(fā)性肺腫瘤相比，

Ms患者的TIL密度顯著降低（；圖2A、B和在線補(bǔ)充圖2和3），肺組織和腦組織微環(huán)境的對比。

選擇性測定粒酶B作為CD3T細(xì)胞中T細(xì)胞活化的標(biāo)志物或Ki67作為細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，顯示

Ms中較低的T細(xì)胞GZB（p）和類似的Ki67水平。

使用QIF同時測量CD3T細(xì)胞上的免疫抑制受體（圖3A），我們觀察到

Ms中的PD1（p）、TIM3（p）和LAG3（p）低于原發(fā)性肺腫瘤（圖3B和在線補(bǔ)充圖2，3）。

在原發(fā)性肺（r–）和

Ms（r–）中，CD3T細(xì)胞中PD1、TIM3和LAG3表達(dá)之間觀察到了相對較高的相關(guān)性。

CD3T細(xì)胞中TIM3（肺r，腦r）和LAG3（肺r，腦r）的表達(dá)與兩種組織中的PDL1相關(guān)，盡管

Ms中的相關(guān)強(qiáng)度較低。

PDL1和PD1在肺腫瘤中相關(guān)（r，p），但在

Ms中不相關(guān)。

Ms中高T細(xì)胞TIM3（對數(shù)秩檢驗(yàn)，p）和LAG3（對數(shù)秩檢驗(yàn)，p），而不是PD1也與更長的生存期相關(guān)（圖3C）。當(dāng)在原發(fā)性肺腫瘤中測量時，根據(jù)個體免疫標(biāo)記物的表達(dá)，未發(fā)現(xiàn)總生存率的差異（在線補(bǔ)充圖6）。

Ms中，與其他組織學(xué)相比，具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的腫瘤具有更高的腫瘤細(xì)胞Ki67和更低的TIM3（在線補(bǔ)充表3）。診斷時IV期患者原發(fā)性肺腫瘤的TIM3也顯著高于早期患者。在組織取樣之前接受過任何治療的

M組織的CD3（p）、TIM3（p）和LAG3（p）也顯著降低。

PD1在先前治療的

Ms中數(shù)值較高，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（p）。與未接受放療的

Ms相比，接受放療的

Ms的PDL1顯著升高（p），TIM3顯著降低（p）。

利用多重直接QIF和空間分辨測量蛋白質(zhì)標(biāo)記物，本研究客觀描述了肺癌相關(guān)

M和原發(fā)腫瘤樣本中PDL1、主要TIL亞群、T細(xì)胞活性和共抑制受體PD1、TIM3和LAG3標(biāo)記物的差異表達(dá)。與原發(fā)性肺腫瘤相比，

Ms的免疫浸潤和T細(xì)胞活化顯著降低。

我們沒有發(fā)現(xiàn)腦腫瘤和肺腫瘤之間PDL1表達(dá)存在顯著差異。我們觀察到

Ms中所有T細(xì)胞亞群（包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）的水平顯著降低，以及T細(xì)胞PD1、TIM3和LAG3的水平降低。然而，

Ms中高水平的CD3TIL與更長的總生存期相關(guān)。

此外，

Ms中高T細(xì)胞TIM3和LAG3表達(dá)與延長生存期相關(guān)。本研究是第一次報告與原發(fā)性肺腫瘤相關(guān)的

Ms中TIL的定量蛋白水平表達(dá)、功能特性和臨床意義。

這項(xiàng)研究的回顧性和隊(duì)列的小樣本限制了我們結(jié)果的范圍。由于相對缺乏肺癌

M的組織取樣，我們納入了幾種肺癌組織學(xué)，包括小細(xì)胞肺癌。大多數(shù)原發(fā)性肺癌組織樣本來自早期疾病患者，可能部分原因是原發(fā)性肺癌與

M之間存在差異。然而，來自我們的匹配原發(fā)性肺腫瘤和

M患者隊(duì)列的結(jié)果支持本研究的總體結(jié)果。此外，在我們的患者隊(duì)列中，治療特征各不相同。這個歷史隊(duì)列中的大多數(shù)患者沒有接受免疫抑制劑阻斷，這限制了我們評估免疫標(biāo)記物對免疫治療反應(yīng)的預(yù)測價值的能力。

本研究還依賴于分析腫瘤小片段的TMA。我們已經(jīng)從每個標(biāo)本中納入了至少兩到三個樣本，盡管這仍然可能無法捕獲每個腫瘤的整體空間復(fù)雜性。然而，我們的研究組已經(jīng)廣泛使用TMA發(fā)表了論文，并顯示了與臨床病理變量和患者結(jié)局的一致性和顯著相關(guān)性。來自這一單一機(jī)構(gòu)隊(duì)列的研究結(jié)果本質(zhì)上是探索性的，需要在更大的獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。

11月18日，國家反壟斷局在國家市場監(jiān)督管理總局辦公大樓正式掛牌。同一天，《國務(wù)院反壟斷委員會關(guān)于原料藥領(lǐng)域的反壟斷指南》（以下簡稱《指南》）也在國家市場監(jiān)督管理總局網(wǎng)站重磅發(fā)布。

國家反壟斷局的成立，被視為反壟斷執(zhí)法體制的重要升級，執(zhí)法力量將進(jìn)一步強(qiáng)化。一直以來，醫(yī)藥行業(yè)都是反壟斷監(jiān)管的重點(diǎn)領(lǐng)域，尤其在原料藥領(lǐng)域。《指南》的發(fā)布將有助于促進(jìn)原料藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展、維護(hù)原料藥領(lǐng)域市場公平競爭，保護(hù)消費(fèi)者利益和社會公共利益，預(yù)防和制止原料藥領(lǐng)域壟斷行為，推進(jìn)科學(xué)、有效的反壟斷監(jiān)管。

《指南》共六章29條，與《反壟斷法》的結(jié)構(gòu)緊密銜接，針對各方面反映較為突出的原料藥領(lǐng)域壟斷問題，明確反壟斷監(jiān)管的基本原則、思路和方法，細(xì)化壟斷行為認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，主要規(guī)定了五個方面內(nèi)容。

（一）總則。一是明確指南的目的和依據(jù)，并界定相關(guān)基礎(chǔ)概念。二是提出反壟斷執(zhí)法機(jī)構(gòu)對原料藥領(lǐng)域開展反壟斷監(jiān)管應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持保護(hù)市場公平競爭、依法科學(xué)高效監(jiān)管、注重保護(hù)消費(fèi)者利益、持續(xù)強(qiáng)化法律威懾的監(jiān)管原則。三是考慮到原料藥領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)鏈覆蓋廣、業(yè)務(wù)類型多的特點(diǎn)，對相關(guān)商品市場和相關(guān)地域市場的界定思路進(jìn)行詳細(xì)闡釋。

（二）壟斷協(xié)議。一是分析壟斷協(xié)議反壟斷執(zhí)法的基本思路，明確壟斷協(xié)議的形式，并針對其他協(xié)同行為作出了具體的解釋。二是結(jié)合原料藥領(lǐng)域特點(diǎn)，列舉了經(jīng)營者達(dá)成或?qū)嵤艛鄥f(xié)議的常見方式以及執(zhí)法考量因素，明確原料藥經(jīng)營者對交易相對人實(shí)施地域限制或者客戶限制，可能構(gòu)成縱向壟斷協(xié)議行為，闡述了縱向壟斷協(xié)議的競爭損害效果。三是對經(jīng)營者實(shí)施協(xié)同行為的分析思路進(jìn)行了細(xì)化。四是明確了軸輻協(xié)議的具體形式，提出了適用《反壟斷法》的分析思路。五是對豁免和寬大制度做了說明，并對規(guī)范行業(yè)協(xié)會行為進(jìn)行了規(guī)定。

（三）濫用市場支配地位。一是結(jié)合原料藥領(lǐng)域特點(diǎn)，闡明濫用市場支配地位行為反壟斷執(zhí)法的基本思路，明確認(rèn)定或者推定經(jīng)營者具有市場支配地位的考量因素，包括經(jīng)營者的市場份額、相關(guān)市場競爭狀況、經(jīng)營者的實(shí)際產(chǎn)能和產(chǎn)量、經(jīng)營者控制原料藥銷售市場或者采購市場的能力、經(jīng)營者的財力和技術(shù)條件、交易相對人的依賴程度、現(xiàn)實(shí)和潛在交易相對人的數(shù)量、交易相對人的制衡能力、市場進(jìn)入難易程度等，并明確市場份額計算方法。二是重點(diǎn)細(xì)化常見濫用市場支配地位行為的表現(xiàn)形式，包括不公平高價、拒絕交易、限定交易、搭售、附加不合理交易條件、差別待遇等，有針對性地回應(yīng)壟斷漲價、控銷斷供、要求回購制劑等原料藥領(lǐng)域常見的壟斷行為，增強(qiáng)法律制度的可操作性，為市場主體提供明確的合規(guī)指引。三是結(jié)合原料藥領(lǐng)域經(jīng)營特點(diǎn)和執(zhí)法實(shí)踐，闡明共同濫用市場支配地位行為的認(rèn)定思路和考慮因素。

（四）經(jīng)營者集中。一是針對部分原料藥品種市場規(guī)模相對較小，經(jīng)營者年度營業(yè)額可能沒有達(dá)到《國務(wù)院關(guān)于經(jīng)營者集中申報標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定》中的申報標(biāo)準(zhǔn)，但證據(jù)表明經(jīng)營者實(shí)施的集中具有或者可能具有排除、限制競爭的效果，明確規(guī)定國務(wù)院反壟斷執(zhí)法機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)依法進(jìn)行調(diào)查。二是對符合上述情形的經(jīng)營者集中，鼓勵原料藥領(lǐng)域經(jīng)營者在實(shí)施集中前盡早與反壟斷執(zhí)法機(jī)構(gòu)進(jìn)行商談。

（五）濫用行政權(quán)力排除、限制競爭。《指南》主要細(xì)化原料藥領(lǐng)域涉及限定交易、妨礙商品自由流通、招標(biāo)投標(biāo)限制、投資或設(shè)立分支機(jī)構(gòu)限制、強(qiáng)制經(jīng)營者從事壟斷行為、制定含有排除、限制競爭內(nèi)容的規(guī)定等濫用行政權(quán)力排除、限制競爭行為的表現(xiàn)形式，明確對涉及原料藥領(lǐng)域市場主體經(jīng)濟(jì)活動的規(guī)章、規(guī)范性文件和其他政策措施等應(yīng)當(dāng)進(jìn)行公平競爭審查，維護(hù)全國統(tǒng)一大市場。

近年來，原料藥領(lǐng)域一直存在著相關(guān)企業(yè)利用市場壟斷地位操縱價格謀取暴利，或者附加不合理交易條件進(jìn)行不正當(dāng)競爭的現(xiàn)象。市場監(jiān)管總局先后依法嚴(yán)肅查處了冰醋酸、撲爾敏、葡萄糖酸鈣和巴曲酶等多個品種原料藥壟斷案件，不少企業(yè)收到了巨額罰單。

11月18日，“上海市場監(jiān)管”微信公眾號顯示，南京寧衛(wèi)醫(yī)藥有限公司因涉嫌高價銷售氯解磷定原料藥而被上海市場監(jiān)督管理局作出行政處罰，罰沒款合計658萬元。前不久，國家市場監(jiān)管總局官網(wǎng)通報，商丘市新先鋒藥業(yè)有限公司因?yàn)E用市場支配地位，以不公平的高價銷售苯酚原料藥的行為，一共被處以約萬元的罰款。經(jīng)調(diào)查，在商丘新先鋒壟斷期間，苯酚原料藥銷售均價較歷史價格一度上漲9.2倍。

今年以來，醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)開出了多張反壟斷罰單。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2021年9月，在公開可查詢的18起醫(yī)藥行業(yè)調(diào)查案件中，13起為原料藥壟斷案（1起中止調(diào)查），5起為成品藥壟斷案（其中1起既涉及原料藥也涉及成藥），1起為醫(yī)療器械壟斷案。除此之外，另有1起原料藥壟斷的司法案例。